MMP-3 ja muita MMP 2010 aikaan

Matrixmetalloproteinaasit ja rheologia

(Tämä aihe  kuuluu Matrixmetalloproteinaasiblogiini, mutta MMP- kaskadi kylkii fibrinolyyttiseen kaskadiin, joten saa olla tässäkin.Karttaa pitää vuosi vuodelta täydentää)

LÖYTYY KARTTA vuodelta 2001, missä MMPs ja TIMP ovat jo mukana koagulaatiokaskadin kärhien kartoissa fibrinolyysin tien  kyljessä.
LÄHDE:
H. R. Lijnen.
 Matrix Metalloproteinases and Cellular Fibrinolytic Activity Center for Molecular and Vascular Biology, University of Leuven.2001 

Fibrinolyyttisen systeemin molekyylien ( plasminogeeni-plasmiini) kanssa on molekulaarisessa interaktiossa matriksin metalloproteinaaseja (MMPs) ja tämä interaktio vaikuttaa solujen fibrinolyysiin (sellulaariseen fibrinolyysiin). ESIMERKKINÄ MMP-3.

• MMP- 3 , Stromelysiini-1

Matrixmetalloproteiini MMP-3 generoi angiostatiinin kaltaista molekyyliä.
MMP-3 säätää alas plasmiinia ja plasminogeenia.
MMP-3 tekee spesifisen interaktion fibrinolyysin estäjien pääjoukkoon, kuten alfa2- antiplasmiiniin A2AP  ( mikä on fibrinolyysin pääestäjä fysiologisissa olosuhteissa).
Alfa2- antiplasmiini  (A2AP) pilkkoutuu MMP-3 vaikutuksesta). Kun alfa2-antiplasmiinin funktio väistyy , se johtaa paikalliseen plasmiinivälitteiseen proteolyysiin.

MMP-3 pilkkoo spesifisesti hydrolysoiden PAI:1:n ja inaktivoi sen ( plasminogeenin aktivaation estäjän on siis inaktivoitu, mikä vapauttaa fibrinolyysiä) .

Myös vitronektiiniin sitoutunut stabiili PAI-1 pilkkoutuu ja inaktivoituu eikä sitoudu vitronektiiniin, vaan inaktivoituu aivan kuten vapaakin PAI-1 ja kun se on pilkkoutuut, se PAI-1 pysty sitoutumaan enää vitronektiiniin ”konservoituakseen”.

Täten PAI-1 antiproteolyyttinen aktiivisuus alentuu. Se mahdollinen estävä efekti, mikä PAI-1- vitronektiinikompleksilla on soluadheesioon ja migraatioon, jäänee pois.

MMP-3 pilkkoo u-PA, urokinaasia, mutta ei vaikuta sen aktiivisuuteen.

MMP-3 generoi angiostatiinin kaltaista molekyyliä esiin plasminogeenista (fragmentti sisältää rinkulat 1- 4, joilla on soluihin kiinnittymisdomaani).

MMP-3 saattaa säätää alas soluun assosioituneen plasmiinin aktiivisuuden alentamalla aktivoituvan plasminogeenin (PLG) määrää vaikuttamatta u-PA aktiivisuuteen.

KOSKA MMP-3 tekee tällaiset interaktiot entsyymeihin, substraatteihin ja estäjiin fibrinolyyttisessä systeemissä, sillä lie osuutta soluperäiseen fibrinolyysisysteemin säätöön.

Geenivajehiirillä tehdyt tukimukset viittaavat siihen että MMP-komponenteilla on toiminnallista merkitystä neo-intiman muodostuksessa verisuoniperäisen vaurion jälkeen.

TERMEJÄ tässä asiassa on seuraavanlaisia:

alpha2-AP, alpha2-antiplasmin; alfa2 antiplasmiini ,A2AP
MMP, matrix metalloproteinase; matrixin metalloproteinaasi
PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; plasminogeeniaktivaattorin estäjä-1
PAI-2, plasminogen activator inhibitor-2; plasminogeeniaktivaattorin estäjä-2
ProMMP, proenzyme form of MMP; matrixmetalloproteiinin proentsyymi
SMC, smooth muscle cells; sileä lihassolu
TIMP, tissue inhibitor of MMP; matrixmetalloproteiinia estävä kudostekijä
t-PA, tissue-type plasminogen activator; kudostyyppinen plasminogeenin aktivaattori
u-PA, urokinase-type plasminogen activator; urokinaasityyppinen plasminogeenin aktivaattori
u-PAR, u-PA receptor; urokinaasityyppisen plasmiiniaktivaattorin reseptori
WT, wild-type; tavallinen koe-eläin
X-/- gene deficient. Koe-eläin, jolta jokin geeni poistettu

FIBRINOLYYTTINEN JÄRJESTELMÄ vastaa myös muistakin asioista kuin fibriinitähteitten poistamisesta verenkierrosta. Se omaa osuutta muissakin biologisissa prosesseissa kuten
Munasolun irtoaminen, ovulaatio (ovulation)
Alkionkehitys (embryogenesis)
Verisuonen sisäkerroksen kasvu (intima proliferation)
Angiogeneesi, verisuonten muodostus, ( angiogenesis)
Kasvaimet (tumorogenesis)
Ateroskleroosi (atherosclerosis)


Fibrinolyyttisen järjestelmän lisäksi on muita proteolyyttisiä systeemeitä kuten tässä kuvatut matriksin metalloproteinaasit tai – proteaasit (MMPs), muta siinä on kaskadin nimenä PROTEOLYYTTINEN KASKADI. Matriksin metalloproteaaseja (MMP)  ryhmitellään sen mukaan, mitä ainesta ne ovat hajoittamassa.

1. Kollagenaasit hajoittavat kollageenia (Collagenases)
MMP-1,( interstitial collagenase-1); interstitiaalisen kudoksen kollagenaasi-1
MMP-8, (neutrophil collagenase-2); neutrofiilien kollagenaasi, Kollagenaasi-2
MMP-13, (collagenase-3,)  kollagenaasi-3.
Nämä hajoittavat sidekudoksen kollageenia.

2. Gelatinaasit (Gelatinases)
MMP-2, (gelatinase A), gelatinaasi A
MMP-9, (gelatinase B), gelatinaasi B
Nämä hajoittavat kollageenilajeja IV, V, VII ja X, sekä elastiinia että denaturoitunutta kollageenia.

3. Stromelysiinit (Stromelysins)
MMP-3, (stromelysin-1), stromelysiini-1, josta oli  tässä aluksi kirjoitusta.
MMP-10, (stromelysin-2), stromelysiini-2

4. Matrilysiini (Matrilysin)
MMP-7, (matrilysin). Tämä hajoittaa proteoglykaanien ydinproteiineja, laminiinia, fibronektiinia, elastiinia, gelatiinia ja ei-helikaalista kollageenia.

5. Stromelysiini-3
MMP-11 (Stromelysin-3)  hajoitaa mm Kollageeni IV, aggrekaania, fibronektiiniä ja aminiinia

6. Elastaasi (Elastase)
MMP-12, (Macrophage metalloelastase). Tämä makrofagien metalloelastaasi hajoittaa liukenematonta elastiinia, muuttaa plasminogeenia angiostatiinin altaisiksi

On olemassa ainakin   28 jäsentä MMP-perheessä, matriksin metalloproteaasien perheessä, ja niistä 7 on nimeltään MT-MMP eli membraanityyppisiä matrix metalloproteaaseja.

MMP:t erittyvät zymogeeneinä ja solun ulkopuolella, extrasellulaarisesti, ne sitten aktivoituvat monilla proteinaaseilla esim. plasmiinilla.

Plasmiini aktivoi pro-MMPs-1,-3,-9,-10.-13 ainakin koeputkessa.
Plasmiini aktivoi proMMP-2 välituotetta.
u-PA hydrolysoi proMMP-2
MMP-9 aktivoitunee plasmiinista riippuvalla tai riippumattomalla mekanismilla
MMP:t ovat tavallaan eräänlainen laavailmiö: Mitä enemmän MMP:ta sitä enemmän MMP.tä. Tämä on positiivinen feedback nimeltään.. Usea aktivoitunut MMP pystyy aktivoimaan proMMP-muotoja.


MMP – ESTÄJÄT, INHIBIITTORIT
Miten voi estää matrixmetalloproteaaseja? 
 

TIMP
Matrixproteaasien kudosperäiset spesifiset estäjät ovat TIMP (Tissue inhibitors of MMPs)
Tunnetaan neljä TIMP-perheen jäsentä-. Useimmat sidekudossoluista  pystyy syntetisoimaan TIMP-1 molekyyliä. Makrofagikin pystyy sitä tekemään. TIMP-1 toimii kaikenkaltaisia kollagenaasi-, stromelysiini-ja gelatinaasiluokkia vastaan.

MMP- järjestelmän MERKITYS:

MMP-systeemi yksinään tai yhdessä plasminogeeni-plasmiinijärjestelmän kanssa osallistuu kudoksien plastiseen uudelleensorvaamiseen ( remodelling), mikä on - fysiologisissa tarkoissa säädellyissä mitoissaan - normaali ja hyvä asia eläväisten ja notkeitten, joustavien, liikkuvien ihmisten kunnossa pitämisessä.
Koska nyt proteolyyttinen kaskadi on voitu hahmotella, se pitää asettaa myös karttoihin jonnekin fibrinolyysisyysteemiä kylkimään. Tällainen kartta löytyykin internetistä.

( Nyt 28.12. 2012  sain Googlattua esiin H R Lijnenin oman artikkelin vuodelta 2001 ja siinä on kuvana esitetty hyvä peruskaava.   http://www.protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v67/full/67010107.html Kaikki muut  MMP-TIMP kaavat lievät  tämän  derivaatioita.
Tämä lähde on ensimmänen, missä näin MMP ja TIMP sijoitettuna rheologian kylkeen fibrinolyysin viereen- siis intravaskulaariset tapahtumat ja intrasellulariset tapahtumat kylkiytyivät suoniston ja verenkierron rheologian eduksi.

Kuva sanallisesti:
(Tapahtuma 1) PAI estää u-PA ja t-PA.
(Tapahtuma 2) t-PA ja u-PA aktivoi plasminogeenin plasmiiniksi.
(Tapahtuma 3) Plasmiini hajoittaa fibriinin.
(Tapahtua 4) Anti-plasmiini estää plasmiinia hajoittamasta fibriiniä tai aktivoimasta proMMP:
(Tapahtuma 5) ProMMP aktivoituu MMP:ksi plasmiinilla.
(Tapahtuma 6) MMP kehkeyttää lisää proMMP:sta MMP- muotoa ( amplifikaatio)
(Tapahtuma 7). MMP hajoittaa ECM, extra sellulaarista matriksia.
(Tapahtuma 8) TIMP estää MMP vaikutukset.

Muistiin 2007-11-21 16:14 , päivitys 8.5. 2010. Rheologiablogiin.

Päivitys 28.12. 2012 Tämä MMP perhe kasvaa edelleen, mutta tämä 2010 teksti saa olla ennallaan kuvaamassa vuoden 2010 ajattelua.