ADAM-10, Disintegriini-MMP, anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi.

 ADAM-10 on anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi

ADAM10 on sellainen  disintegriini ja metalloproteinaasi, joka estää  APP amyloidogeenisen peptidin amyloidipatologiaan johtavan tien. koska se on alfa-sekretaasi, pilkkoo  antiamyloidogeenisesti  tämänliukoisen sAPP prekursoriproteiinin. joka sitten häviää tuottamasta ongelmia.

LÄHDE: :
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20348102
 Lammich S, Buell D, et al. Expression of the anti-amyloidogenic secretase ADAM10 is suppressed by its 5'-untranslated region. J Biol Chem. 2010 May 21;285(21):15753-60. doi: 10.1074/jbc.M110.110742. Epub 2010 Mar 26. 

. German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) and Adolf-Butenandt-Institute, Biochemistry, Ludwig-Maximilians-University

TIIVISTELMÄ

• Proteolyyttinen,  amyloidisen prekursoriproteiinin  (APP) normaali prosessointi alfa-sekretaasilla  estää täysin minkäänlaisen  abeetan muodostumista. (Vasta alfasekretaasitien kierto  muilla sekretaaseilla tuottaa abeetapätkiä., joita sitten on aivojen amyloideissa plakeissa AD- taudissa pääkomponenttina)   Alfa-sekretasiaktiivisuus  on AD- taudissa heikentynyttä. AD- eläinmalleilla alfasekretaasin eli ADAM-10:n , disintegraasin-metalloproteaasi 10:n  ylisuuriesiintymä estää amyloidisen patologian. 

 alpha-Secretase activity is decreased in AD, and overexpression of the alpha-secretase ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10) in an AD animal model prevents amyloid pathology. 

•  Rkenteeltaan tämä entsyymi ADAM-10  on  444 nukleotidiä pitkä, ja siinä on hyvin GC-pitoinen 5´UTR ( translatoitumaton alue), jossa sijaitsee kaksi  ORF (upstresm open reading frame) 

ADAM10 has a 444-nucleotide-long, very GC-rich 5'-untranslated region (5'-UTR) with two upstream open reading frames

•  Koska monen translationaalisella kontrollijärjestelmällä säätyvällä  geenillä on  transkripteissään   samanlaisia 5´-UTR ominaisuuksia, tutkijat pohtivat , jos ADAM-10  expressoitumista kontrolloi translationaalisesti sen 5´-UTR.

Because similar properties of 5'-UTRs are found in transcripts of many genes, which are regulated by translational control mechanisms, we asked whether ADAM10 expression is translationally controlled by its 5'-UTR.

•  Tutkijat  osoittivat, että ADAM-10 5´-UTR repressoi ADAM-10 translatoitumistahtia

  We demonstrate that the 5'-UTR of ADAM10 represses the rate of ADAM10 translation.

•  Entä jos 5´-UTR- pätkä oli poissa? ADAM-10 proteaasin pitoisuus lisääntyi silloin merkitsevästi  eräissä soluviljelmäsoluissa, kun taas  sen mRNApitoisuudet olivat muuttumattomia. 

In the absence of the 5'-UTR, we observed a significant increase of ADAM10 protein levels in HEK293 cells, whereas mRNA levels were not changed. 

• Lisäksi tutkijat havaitsivat, että ADAM10:n  5´-UTR inhiboi lusiferaasireportterin  translatoitumista koeputkessa tehdyssä transkriptio-translaatiotestissä. 

Moreover, the 5'-UTR of ADAM10 inhibits translation of a luciferase reporter in an in vitro transcription/translation assay. 

•  ADAM10 5´UTR- alueen perättäiset deleetiot alueen ensimmäisessä puoliskossa  ilmentyivät  huomattavana lisääntymisena  ADAM10 proteiinin synteesissä ( soluviljelmässä) , mikä viitaisi  tuon kohdan sisältävän translaatiota estäviä elementtejä. 

Successive deletion of the first half of the ADAM10 5'-UTR revealed a striking increase in ADAM10 protein expression in HEK293 cells, suggesting that this part of the 5'-UTR contains inhibitory elements for translation.

•  Tutkijat havaitsivat myös alfasekretaasiaktiivisuuden lisääntymää ja  samalla alentuneita Abeeta pitoisuuksia soluviljelmissä, joissa ilmentyi sekä APP että 5´UTR-ADAM-10-deleetiokonstruktio  ( (5´´UTR- domaanin alkupuoliskon suhteen) 

Moreover, we detect an enhanced alpha-secretase activity and consequently reduced Abeta levels in the conditioned medium of HEK293 cells expressing both amyloid precursor protein and a 5'-UTR-ADAM10 deletion construct lacking the first half of the 5'-UTR. 

 JOHTOPÄÄTÖS: On ilmeistä, että ADAM-10 alfasekretaasin  5´-UTR domaanilla saattaa olla tärkeä osuus alfasekretaasin (ADAM-10)  ilmenemisen posttranslatorisessa säädössä ja siitä seuraten Abeeta produktiossa.

Thus, we provide evidence that the 5'-UTR of ADAM10 may have an important role for post-transcriptional regulation of ADAM10 expression and consequently Abeta production.

Suomennos 28.12. 2012   Päivitys  18.4. 2014