Veriryhmän ISBT 025 Raph osuus MMP järjestelmässä. . CD151 aktivoi MMP kaskadia

http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

ISBT 025. Raph veriryhmäjärjestelmä. Geeni CD151. Kr. 11p15.5

LÄHDE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gv/mhc/xslcgi.cgi?cmd=bgmut/systems_info&system=raph

Raph Blood Group System  Symbol RAPH; Gene locus – CD151 Alleles

Johdanto. MER2 antigeeni määrittää Raph veriryhmäjärjestelmän. (2003). Tämä antigeeni sijaitsee CD151 glykoproteiinissa, joka kuuluu tetraspaniini-proteiinien superperheeseen (TM4SP). Tetraspaniini- nimi tulee siitä, että proteiineilla on neljä konservoitua transmembraanista (TM)  jaksoa rakenteessaan. Proteiinia luonnehdittiin ensiksi trombosyyttipinnoista (GP27), mutta nykyisellään sitä on havaittu laajasti eri kudoksista ja myös punasolupinnoista. Se on adheesiomolekyyli. Kts kuva. http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

 

• Introduction. MER2 antigen defines the Raph blood group system. As shown recently by Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) the antigen is located on CD151 glycoprotein which is a member of the four-transmembrane (TM4SF, tetraspanins) superfamily of proteins (show four conserved transmembrane domains). The protein was first characterized on platelet surface (GP27) but, has now been shown to have a wide tissue distribution and is also expressed on the surface of erythrocytes. It is an adhesion molecule.

Geenit. Geeni kromosomissa 11p15.5 on järjestäytynyt 8 exoniin ja on kooltaan 4.3 kb. Exonit 2-8 koodaavat proteiinin.

• The genes. The gene on chromosome 11p15.5 is organized in 8 exons and spans 4.3 kb; exons 2-8 encode the protein.

Proteiinien funktio. Tämä  proteiini tekee interaktion integriineihin ja laminiiniin osallistuessaan soluadheesioon, proliferaatioon ja erilaistumiseen. Se saattaa osallistua munuaisglomeruluksen ja glomerulaarisen peruskalvon rakenteeseen ja kehitykseen. Syöpäsoluissa tämä proteiini lisää motiliteettia, invaasiota ja metastasointia.(Osuus eri  syövissä ja liittymä MMP järjestelmään ( Kirjoitan tästä enemmän MMP blogiin myöhemmin suomennosta, joka   on mainittu  linkissä  http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html )

• Function of proteins. Interacts with alpha-beta integrins and laminin participating in cell adhesion, proliferation and differentiation; may be involved in the structure and development of the glomerulus and the glomerular basement membrane in man. In cancer cells enhances cell motility, invasion and metastasis.

Kudosjakauma. Proteiinia ilmenee monissa kudoksissa kuten epiteelissä, endoteelissä, lihaksessa, munuaiskeräsissä ja munuaistiehyeissä, Schwannin soluissa ja dendriittisoluissa,, fibroblasteissa ja muissa solulinjoissa.

• Tissue distribution. Expressed in many tissues including epithelium, endothelium, muscle, renal glomeruli and tubules, Schwann and dendritic cells; fibroblasts and other cell lines.

Tautiliittymä. Eräillä yksilöillä keho ei pysty ilmentämään täyspituista CD151 proteiinia ja heillä on havaittu glomerulonefriittiä ja munuaisentoiminnan häiriötä.

• Disease association. Failure to express full lenght CD151 was shown to be associated in some individuals with glomeluralonephritis and renal failure (Crew et al., Blood, 2004 104 2217-2223).

Alleeleista. Raph veriryhmä määräytyy yhdestä antigeenista MER2 . Sen kantajaproteiini CD 151 tunnisettiin vuonna 2003 ja sitä on useimmilla ihmisillä. Jos tämä on mutatoitunut proteiini,  yksilöt ovat MER2 negatiivisia. Heillä voi esiintyä munuaisen toiminnan vajautta  ja progressiisivtä kuuroutta, koska   myös simpukassa on samantapaisia  erikoisia "verisuoniglomeruluksia" kuin munuaisissa joiden glomerulusen peruskalvossa CD151 on tärkeä.)

• About the alleles The Raph blood group system is defined by a single antigen MER2, first recognized by a monoclonal antibody MER2. The antigen is expressed on erythrocytes of about 92% of Caucasians but the level of expression of MER2 varies among individuals; the remaining 8% of individuals are MER2 negative.

   Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) identified CD151 as the protein that carries the MER2 antigen. Sequencing of CD151 gene in four MER2 negative individuals who produced alloanti-MER2, identified specific mutations, one of which, resulting in a frameshift and truncation of the protein, occurred in three patients with renal failure. In the list of alleles the sequence acc. no. BT007397 is taken as reference.

 

Keuhkosyöpä. MMP kirjosta

10.11. 2008
LÄHDE 1.  keuhkopsyövässä esiintyvistä matrixmetalloproteineista saatua tietoa:

 Melissa Lim¹, David M. Jablons¹

 Matrix Metalloproteinase Expression in Lung Cancer

http://www.springerprotocols.com/Abstract/doi/10.1385/1-59259-323-2:349

Yli 10 vuotta on jo tunnettu solidin tuumorin kasvuun ja leviämiseen liittyviä seikkoja kuten MMPs entsyymejä, matrixmetalloproteinaaseja. mutta tämä alue on vielä laajan ja intensiivisen tutkimuksen kohteena, jota voitaisiin ymmärtää eri matrixmetalloproteinaasien ilmeneminen ja osuus angiogeneesissä (verisuonten uudismuodostuksessa)

MMP- proteinaasi perhe on extrasellulaaristen proteiinien joukkio. Ne ovat sinkistä (Zn) riippuvia proteinaaseja, jotka kontrolloivat tuumorin kasvua edistämällä tuumoria ja sen verisuonten kehittymistä eli angiogeneesiä. Ne erittyvät latentteina proentsyymeinä ja sitten ne aktivoituvat, kun propeptididomaani (esipeptidi) niistä pilkkoutuu irti.

MMP- proteiinit säätyvät monitasoisesti ja tasoihin kuuluu (1) transkriptio, jossa muodostuu niiden mRNA, sitten (2) proteiinin aktivaatio ja sitten (3) interaktio endogeenien estäjäaineitten kanssa, kuten kudosperäisten MMP-estäjien TIMP- entsyymien kanssa( Tissue Inhibitors of MMPs).

KAIKENLAINEN EXTRASELLULAARIMATRIXIN  HAJOITTAMINEN
Vaikka niitä on lueteltu niitten kudosspesifisyyden mukaan, kollektiivisesti ne pystyvät hajoittamaan kaikkia ECM- komponentteja, extrasellulaarisessa matriksissa esiintyviä struktuureita sekä basaalimembraanissa (BM) että submukosassa esiintyviä rakenteita.

TUUMORIN KASVUN EDISTÄMINEN
Niitten kudoksenhajoitustyö toimii tuumorin kasvua edistäen. Niitä mainitaan mm kollagenaaseja, gelatinaaseja, stromelysiinejä.

 TYVIKALVON HAJOITTAMINEN
MMP-2 eli gelatinaasi A  ja MMP-9 eli  gelatinaasi  B ovat erityisen merkitseviä, koska ne hajoittavat kollagenityyppiä IV, joka on basaalikalvon (BM) pääainesta.

ANGIOGENEESIVAIHDE
Fang et al. osoittivat kondrosarkooman ( rustomaligniteetin) eläinmallsisa, että MMP-2 tekee vaihteen proteolyyttisessä tasapainossa kohti angiogeenista fenotyyppiä ja sitä tarvitaan uudissuonten muodostukseen, mitä syöpä taas kasvuolosuhteisiinsa vaatii.

Nykyisin tunnettujen matrixmetalloproteinaasien(MMP) luokittelua yhdestä lähteestä tässä alla. Ajan mittaan tarkistan tätä luetteloani:

• MMP-perhe, MMP-numero ja tavallinen nimi

Kollagenaasit
Kollagenaasi MMP-11, interstitialinen kollagenaasi
Kollagenaasi MMP-18, neutrofiili-kollagenaasi
Kollagenaasi MMP-13, kollagenaasi-3
Kollagenaasi MMP -18, Xenopus-kollagenaasi

Gelatinaasit
Gelatinaasi MMP -12, gelatinaasi A
Gelatinaasi MMP -19, gelatinaasi B

Stromelysiinit
Stromelysiini MMP -13, Stromelysiini-1
Stromelysiini MMP -10, Stromelysiini-2
Stromelysiini MMP -17, Matrilysiini

Elastaasi
Elastaasi MMP -12, Metalloelastaasi

MT-tyyppiset MMP entsyymit
Membrane Type (MT) metalloproteinases MT-MMPs
MMP- 14, MT-MMP- 1
MMP -15, MT-MMP -2
MMP -16, MT-MMP-3
MMP -17, MT-MMP-4
MMP-21, MT-MMP-5

LuokittelematonMMP -20, Enamelysiini
MMP -19
MMP -23
MMP- 24


Lähde 2. Onkogenomiikan alueelta vuodelta 2004.
http://www.nature.com/onc/journal/v23/n3/abs/1207140a.html
Nam Hoon Cho et al. MMP expression profiling in recurred stage IB lung cancer
2003.

I-asteen keuhkosyöpää ja sen uusiutumista tutkittiin. 10 keuhkosyöpäpostilasta oli tässä tutkimuksessa osallistujina ja heillä oli IB asteen keuhkosyöpä, joka ei ollutuusiutunut.  Heitä verrattiin ryhmään, jolla uusiutui saman asteen keuhkosyöpä. Tutkimuksessa 3 v aikaisemmin tehty biopsia toimi kriteerinä. Vertailtiin potilaita (joitten syöpä ei ollut uusiutunut, non recurred) potilaisiin joilla oli uusiutunut syöpä ( recurred) . Tehtiin cDNA- tutkimuksia.
 Mitkä geenit olivat säätyneet ylös niillä, joilla syöpä oli uusiutunut?
Matrix metalloproteinaasin MMP-10 geeni oli säätynyt ylös viidessä taapuksessa
MMP-12 geeni oli säätynyt ylös kahdessa tapauksessa,
MMP-11, MMP-14, MMP-15, fos, cyclin E2, E2F3, TGF- geenit olivat säätyneet ylös jokainen ainakin yhdessä tapauksessa.
Kaikkein tavallisimmin ylössäätyneitä geenejä toistuneessa keuhkosyövässä oli MMP-10, joka on stromelysiini-2 ja MMP-12, joka on makrofagielastaasi.
Sekä MMP-10 että MMP-12 transkriptit (mRNA) olivat merkitsevästi enemmän ylössäätyneenä kuin asteen IB toistumattomassa keuhkosyövässä (non-recurred stage IB lung cancer). Transkriptien pitoisuudet olivat identtisiä cDNA kirjosta saaduille tiedoille. Näitten yksikköjen vastaavat proteiinipitoisuudet arvioitiin immunohistokemiallisena kirjastona.
MMP-10 MoAb, monoklonaaliset vasta-aineet osoittivat paljon intensiivisempiä immunoreaktiivisuuksia uusiutuneessa   IB asteen keuhkosyövässä kuin uusiutumattomassa    keuhkosyövässä, . Tutkimukset osoittivat , että MMP-10 omaa tärkeän osan,, kun IB asteen keuhkosyöpä toistuu -  katsomatta syövän histologiseen tyyppiin.

Kommentti:
Tämä MMP- metalloproteaasien kontrollointi ja angiogeneesin typistys on vasta tutkimusvaiheessa ( Nobelia vaille) ja vain muutamia molekyylejä on lääkekäytössä. Mutta tämän kaltainen terapia on mosaiikkaa ja vaatii kaikkien MMP-entsyymien tarkan yksittäisen kartan tietämisen ja MMP-TIMP-kaskadien suhtautuminen fibrinolyysikaskadiin joka kylkii angiogeneesin ta angiostatiinin kaskadiin ja veren koagulaatiokaskadiin on saatava paremmin selville. Veren rheologinen tasapaino on tärkeä pitää yllä. Hyytymien olemassaolo ja resorboitumatta jääminen ei lie hyvä seikka. Ne pitävät kaikenlaiset kaskadit  aktivoituneina,  saati sitten jos henkilöt eivät liiku tarpeeksi ja immobilisaatio aiheuttaa  kaskadien  spontaania aktivoitumista.

Terapia (ja asian käsittäminen ) on räätälöitävä kokoon ja plasmiini ei saisi aktivoitua sivutielle siten, että se aktivoi MMP-kaskadin progressiiviseen kiihtymisen yli normaalin  plastisen  turnoverin ja kudosregeneraation. . Plasmiini tulee saada pysymään fysiologisena siten että se ei käänny toistaalta liikaa angiogeneesitielle, vaan on normaalilla angiostatiinitiellä sillä sivuprosentillaan (n 3%.) ja osaa hävitä ajallaan.

Avastiini (VEGF)  vaikuttaa tässä  kulmassa rheologian karttaa.

Toinen mahdollisuus on TIMP -vaikutuksen löytäminen jokaiselle spesifille MMP- molekyylille.

MMP molekyyli, oli se mikä tahansa siitä sarjasta, kiihdyttää positiivisella feef backilla toistenkin MMP- proteaasien pilkkoutumista ( laviinimaisesti)  ja se taas on käytännössä kudostuhoa. Kudostuho tulee myös koettaa jäähdyttää. – Strategia on monen tekijän summana.

Koska keuhkosyöpä alue on aivan omansa, se tulee erikseen kartoittaa MMP-vaikutusten suhteen. Myös uPA , tPA suhteen ja plasmiinin aktivaation suhteen keuhko toimii omalla tavallaan.

10.11.2008 15:12
Päivitystä 1.7. 2010
Päivitystä 16.4. 2014