ADAMTS13 (Kr. 9) Miksi VWF tarvitsee metalloproteinaasin sorvausta? (Ellen Hanssonin väitöskirjasta suomennosta)

Identifiers
Symbols	ADAMTS13; 13; ADAM-TS; ADAM-TS13; ADAMTS-13; C9orf8; TTP; VWFCP; vWF-CP
External IDs	OMIM: 604134 MGI: 2685556 HomoloGene: 16372 GeneCards: ADAMTS13 Gene

Tässä kirjoitan suomennosta VWF proteiinista ja tästä käy ilmi, miksi ADAMTS13  on välttämätön sen muokkaajaksi.
Vuonna  1926 tohtori Erik von Willebrand kuvasi hyytymishäiriön  eräästä ahvenanmaalaisesta suomalaisesta perheestä ja tauti oli hemofiliasta poikkevaa laatua.  Myöhemmin tautia sitten sanottiinkin  von Willebrandin taudiksi, VWD.  Se osoittautui olevan tavallinen ja perinnöllisenä kulkeva hyytymishäiriö, jonka syynä oli  von Willebrand faktorin (VWF)  joko määrällinen tai laadullinen defekti.

Suuri VWF geeni kartoittuu  kromosomi 12:n lyhyeeseen haaraan ja se koodaa VWF monomeeriä.
Tätä monomeeriä syntetisoituu pääasiassa verisuonen sisäpinnalla, endoteelisoluissa ja jonkin verran myös megakaryosyyttisoluissa. Kun monomeeri on syntetisoitunut, se dimerisoituu  dimeeriksi. Sitten nämä tekevät multimerisaation ja muodostavat suuria multimeerisiä juosteita, jotka voivat olla ultraisoja. Multimeerejä joko erittyy tai niitä varastoituu Weibel-Palade (WP) kappaleina endoteelisoluihin tai megakaryosyyttien  alfa-granuloihin, joista ne sitten voivat stimuloituessa vapautua. Granuloihin varastoituneet VWF-multimeerit ovat suurempia kuin ne, joita jatkuvasti erittyy.  Suurin osa verenkiertoon erittyvästä VWF:sta on peräisin endoteelistä käsittäen  proteolyyttisesti pilkkoutuneita suurten multimeerien fragmentteja ja tämä viittaa siihen, että plasman VWF taustalla on määräävänä tekijänä säädelty  WP- kappaleitten vapautuminen verenkiertoon.  Ne isommat, joskus aivan ultaisot VWF-multimeerit ovat biologisesti vahvempia kuin pienemmät muodot ja todennäköisesti ne sijaitsevat WP- kappaleissa  välitöntä erittämistä varten valmiina, jos  suonivaurio  yllättäisi. ( siis  WP on valmiusmuoto, "äkkituppo"). Mutta verenkierrossa VWF multimeereja säätää ja sorvaa  pilkkoava entsyymi  ADAMTS13 (ADAM metallopeptidaasi jolla on trombospondiinin tyyppinen 1 motiivi, 13.   (Tästä on  edellinen  suomennos).

Von Willebrand faktori VWF on hemostaasissa välttämätön proteiini, koska sillä on tehtävää sekä primäärihemostaasissa verihiutaleen adheesiossa ja aggrekaatiossa sekä koagulaatiossa faktori FVIII kantajana.

Kun verisuonen seinämä on vaurioitunut, ultraisoja  VWF multimeerijuosteita vapautuu granuloista ja kiinnittyy  endoteelisoluihin ja kollageeniin, jota subendoteelimatriksista roikkuu esiin.
Sitten trombosyyttien adhesoitumista vauriokohtaan alkaa edistää  sitoutuminen, jonka  VWF tekee  trombosyytissä oleviin reseptoreihin

•  GP1b alfa  (Kompleksissa GP1b alfa-IX-V)

• ja integriiniin  alfa IIb beta 3 ( kompleksissa GP IIb-IIIa)

Jos suonitupessa on korkea virtaus  (high shear rate) , on sitoutuminen  VWF ja GPIb alfan  kesken välttämätön interaktio, joka pystyy linkitsemään trombosyyttejä vauriokohtaan.
VWF:n sitoutuminen mainittuihin reseptoreihin on välttämätöntä myös trombosyyttien aggrekoitumiselle ja trombin kasvulle.

VWF:n  toinen tehtävä hemostaasissa on , että se kantaa koagulaatiotekijää FVIII ja täten suojaa koagulaatiotekijää joutumasta proteiinia hajoittavaan vaikutukseen liian aikaisin ja samalla se on kuljettanut tämän tekijän suonivauriokohtaan..

Ainutlaatuinen   VWF- multimeerien ominaisuus on niiden  vastaavuus verisuonitupessa tapahtuvaan korkeaan virtaukseen, jolloin virtaus vaikuttaa, että niissä avautuu useampia  sitoutumiskohtia ja tämä lie se tekijä, mikä kiihdyttää trombosyyttireseptoreiden ja  ADAMTS13  proteaasin interaktioita

Plasman VWF on ollut laajalti tutkimuskohteena, kun on  selvitelty sen suhdetta  valtimotulpan muodostukseen.  Korkeat VWF pitoisuudet  näyttävät ennustavan   koronaaritautia
 ja  sitä vahvemmin, jos väestö  jo kuuluu  korkeaan riskiryhmään  yleisväestöön verrattuna. On vain harvoja tutkimuksia plasman vWF:sta iskemisen tulpan  suhteen mutta kaikenkaikkiaan niistä saadut tulokset viittaavat siihen, että  VWF on iskemisen tulpan ennusteena  parempikin kuin sepelvaltimotaudin ennusteena.  Yksilöitten kesken plasman VWF pitoisuudet vaihtelevat  laajalla normaalialueella ja niihin vaikuttaa sekä geneettiset että  ei-geneettiset tekijät. Kaksoistutkimuksista on havaittu, että geneettiset tekijät vaikuttavat  75%: sti VWF- tekijöitten plasmapitoisuuksien vaihteluun.  Eräs sellainen plasman VWF- pitoisuuksien determinanti on ABO veriryhmää koodaava geeni, samoin myös VWF geeni locus itsekin. Ei -geneettisilläkin tekijöillä  on vaikutuksia VWF pitoisuuksiin kuten iällä, tulehduksella ja diabeteksella.

Monissa koejärjestelyissä on saatu viitteitä siitä, että VWF osallistuu myös ateroskleroosin kehittymiseen. Esim. monet tekijät, jotka osallistuvat aterogeneesiin, aiheuttavat VWF-erittymistä.  Koeputkessa VWF näyttää stimuloivan sileitä lihassoluja proliferoitumaan, mikä on  eräs olennainen rakenneosa ateroskleroottisessa plakissa. Edelleen on havaittu in vivo kädellisten koemallissa lukuisia WP- kappaleita endoteelisoluissa niissä kohdin, missä on ateroskleroottisia leesioita.  Näihin tutkimuksiin perustuen  näyttää oletettavalta, että  von Willebrandin tautia potevilla henkilöillä olisi tiettyä suojaa ateroskleroosia vastaan Tätä hypoteesia tukee myös VWF-vajeisilla koe-eläinmalleilla tehdyt tutkimukset , mutta  tätä suojaavuutta  - päinvastoin- ei ole voitu havaita ihmisessä.

Suomennosta 27.12. 2012
LÄHDE:
Ellen Hansson. The hemostatic pathway in ischemic stroke Clinical studies of genetic variaion and plasma protein measurements. Introduction. S.22-3. VWF.
ISBN 978-91- 628-8518-2.

(Päivitystä 19.4. 2014  ) VWF on äkkitukkona ja valmiusvarana suotuisa molekyyli, koska se on erittäin rikkipitoinen ja  täten  tuppomateriaalina vaarattomampaa, plastisempaa, miltei jo  "hepariinin serkku" kuin   fibrinogeeniperäiset  hyytymät, sillä se samallla   tuottaa  hajotessaankin rikkipitoisuutta   paikalle ja nin antaa taustatukea  myös hemostaassin  sofistisen  varovasti  generoituvaa   fluiditeettia edistävien molekyylien  esille värväämiselle.  Rikkimolekyylin aineenvaihdunta ei ole kovin yksinkertaisesti  selitettävissä näiltä akuutin tapahtuman hetkiltä. Rikkiaineenvaihdunnan sulfaattiryhmien siirtelyssä  on     perusvitamiini  K-vitamiini osassa  tapahtumia,  mikä sinänsä on  asiaa valaiseva, mutta VWF   ei tarvinne suoraa   posttranslationaalista  K-vitamiinimuokkausta, kuten  osa hemostaassin tekijöistä..  Rikkiryhmien liikkuminen  hemostaasin tapahtumissa on kiinnostava). 

Katso seuraava  tieto  ADAMTS13 ja  vWf aiheesta :  19.10.2021.

ADAMTS13 löydettiin vuonna 1996. Von Willebrand faktoria pilkkova proteaasi. Kr. 9q34.

Vuonna 1996 tunnistettiin tämä ADAMTS13 proteaasi aivan kahdessa eri laboratoriossa. Se oli  entsyymi,  jota oli jo kauan koetettu  löytää, proteaasi, joka pilkkoi  Von Willebrand faktoria, isoa molekyyliä
 Muutama vuosi myöhemmin pystyttiin kuvaamaan ADAMTS13   geenisekvenssi ja niin todettiin tämän proteaasi-entsyymin koodautuvan geenistä ADAMTS13 kromosomissa 9q34.

• MUTAATIOT: Tutkijat osoittivat, että on koko joukko ADAMTS13 mutaatioitakin ja niistä voi tulla ADAMTS13 vajetta, jonka molekulaarisena mekanismina sitten ilmenee tautia TTP, tromboottinen trombosytopeninen purppura, veritautia.

•  Tromboottinen trombosytopeninen purppura (TTP)  . TTP on harvinainen häiriö, jolle on tyypillistä tromboottinen mikroangiopatia ja hemolyyttinen anemia, sillä  vahvasti vähentyneestä ADAMTS13 aktiviteetista  seuraa  von Willebrandtekijän  ultrasuurien  multimeerien kertymää. TTP veritaudissa  ADAMTS13 puute voi aiheutua joko ADAMTS13 geenimutaatiosta tai vasta-aineista, jotka estävät tämän entsyymiproteaasin aktiivisuuden.

• ADAMTS13 proteaasia syntetisoituu ja erittyy maksan tähtisoluista, mutta sitä on havaittu myös endoteliaalisissa soluissa ja muissakin kudoksissa, kuten aivoissa, sydämessä, haimassa, munuaisessa, pernassa, lisämunuaisissa, istukassa, lihaksessa, kohdussa ja kiveksissä.

• Hemostaasissa ADAMTS13 proteaasin päätehtävänä  on  spesifisesti pilkkoa VWF- molekyyliä ja siten estää liiallinen trombin muodostus suoniseinämän vauriokohdilla. Kun endoteeli on stimuloituna, vapautuu ultraisoja VWF-multimeerijuosteita ja ne ankkuroituvat endoteelin pintaan. Veressä kiertävät ADAMTS13 molekyylit linkkiytyvät VWF-ankkuriin kilpaillen muitten molekyylien, solujen , trombosyyttien  kanssa,  ja ADAMTS13 kiinnittyneenä VWF juosteisiin alkaa pilkkoa tätä  ultraisoa multimeeriä vähemmän aktiiveihin muotoihin.  Se pystyy pilkkomaan, vaikka veren virtausolosuhteet olisivat  jo menetetyt, mutta proteolyysi näyttää olevan kiihtyneempää, kun on virtauksen aiheuttamaa stressiä verisuoniputkessa, ehkä sen takia että tällainen  virtaus, avustaa paljastamaan  useampia ADAMTS13:lla   pilkkoutuvia kohtia. Ja toisaalta koska  ADAMTS13 ja VWF voivat esiintyä plasmassa samanaikaisesti ilman että VWF pilkkoutuu proteolyyttisesti, vaikuttaa todennäköiseltä, että suuri virtauksen aiheuttama stressi verisuoniputkeen tarvitaan, jotta niitten  interaktio olisi tehokasta

• Tämän ADAMTS proteaasin merkitys trombin muodostuksessa on tärkeä seikka , kuten  TTP- taudistakin näkee. Tutkijat ovat koettaneet selvittää, onko ADAMTS13 vaje ainutlaatuinen piirre TTP:taudille, vai ilmeneekö sitä fenotyyppisesti protromboottisissa potilaissakin. Todellakin eräissä harvoissa  tutkimuksissa on havaittu ADAMTS13 alentuneitten pitoisuuksien tai alentuneen aktiivisuuden assosioituvan sydäninfarktiin, kardiovaskulaariseen tautiin ja iskemiseen aivohalvaukseen.

• ADAMTS13 on  ehdotettu myöskin linkiksi tromboosin ja tulehduksen kesken.

 Koe-eläintutkimuksissa ADAMTS13-vaje johti lisääntyneeseen valkosoluaktiivisuuteen tulehtuneessa suoniseinämässä, mikä prosessi taas on riippuvainen VWF läsnäolosta.  Edelleen koe-eläimessä todettiin, että ADAMTS13 sääti alas  suoniperäisen tulehduksen ja vähensi plakkien muodostumista varhaisessa ateroskleroosissa.

Lisätietona ADAMTS13:n osuudesta tulehduksessa on saatu ihmisestä: Akuuttia systeemistä tulehdusta tai sepsistä sairastavilla  potilailla  ADAMTS13 aktiivisuus on alentunutta.

ADAMTS13:n suhteen poistogeenisestä hiirestä saatua on taas seuraava tieto: Tulehdussolut ovat  selvemmin aktivoituneina, infarktialue on laajempi ja neuronikuolema on huomattavampaa koe-eläinten aivohalvausmallissa näillä poistogeenisillä hiirillä verrattuna  wt (wild-type) hiiriin.

ADAMTS13 geenissä on havaittu aika iso joukko mutaatioita ja polymorfismia ja monet niistä näyttävät koskevan joko proteaasin synteesiä, sekreetiota, plasmapitoisuuksia tai aktiivisuutta.
Eräskin    alleeli Pro475Ser  liittyy huomattavasti vähentyneeseen ADAMTS13 aktiivisuuteen japanilaisessa väestössä, mutta tätä varianttia  ei taas ole havaittu Kaukaasiassa.  Mielenkiintoinen löytö on, että ADAMTS13 polymorfismin ja mutaation eri kombinaatiot voivat moduloida proteaasin erittymistä ilmenemistä ja aktiivisuutta in vitro ( koeputkiolosuhteissa) vaikka variantit yksikseen olisivat  toimintakyvyttömiä. Vaikka monilla  ADAMTS13 varianteilla on ilmeisiä funktionaalisia vaikutuksia on tehty hyvin harvoja tutkimuksia tämän geenin suhteista tavallisiin tromboottisiin tauteihin

Terminologia:
ADAMTS13
 lyhennys tarkoittaa
 ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 13 
VWF, Von Willebrand Factor 
Suomennosta  lähteestä Hansson Ellen. The hemostatic pathway in ischemic stroke. Clinial studies of genetic variation and plasma protein measurements.
Introduction. S.23-4. ISBN 978-91-628-8518-2
 I. Ellen Hanson, Katarina Jood, Staffan Nilsson, Christian Blomstrand, Christina Jern. Association between genetic variation at the ADAMTS13 locus and ischemic stroke. J Thromb Haemost, 2009 Dec;7(12):2147-49.
VIEW ARTICLE
Päivitys 19.4. 2014