Flt3 /Flt3-L ja nivelreuman tapahtumat (Mats Dehlinin väitöskirjasta)

Dehlin Mats väitöskirjasta:
Differentiation factor Fms-like tyrosine kinase 3 ligand is a modulator of cell responses in autoimmune disease.
ISBN 978-91-628-8393-5.
Väitös on ollut 10. helmikuuta 2012.  Otin kirjan silmäiltäväksi koska siinä mainitaan matrix metalloproteinaasit. MMPs reumaattisen nivelen yhteydessä.

"Intimaalinen synoviaalikerros joka on peittämässä  nivelen rustopintaa ja luuta, sisältää

makrofagin kaltaisia synoviaalisoluja, jotka erittävät proinflammatorisia sytokiineja (TNF-alfa, IL-1) aktivoiden  fibroblastin kaltaisia  synoviosyyttejä, jotka puolestaan erittävät IL-6, MCP-1 ja MMP- matrixmetalloproteaaseja  ja parakriinisin/autokriinisin verkostoin muokkaavat jatkuvan synoviitin.

Kehittyy neovaskularisoitunut synoviaalinen rintama, pannus, ja tuottaa nukkamaisia projektioita, joissa on invasiivista kasvua ja joka tuhoo rustoa ja luuta.

RUSTO ( cartilago) hajoaa synoviosyyttivaikutuksesta
RUSTOSOLUT, Kondrosyytit alkavat tuottaa suunnattomia määriä proteaaseja  sytokiinien IL-1, IL-17 ja TNF vaikutuksesta.

Osteoklastit  syövyttävät LUUTA ja niitä erilaistuu monosyyttisistä progeniittorisoluista RANKI ja M-CSF/Flt3-L signaaliteitten  vaikutuksesta.

Flt3-ligandin on osoitettu pitävän yllä osteoclastogeneesiä mobilisoimalla osteoklastien progeniittorisoluja ja syrjäyttämällä  M-CSF.(makrofagiklooneja stimuloivan faktorin).

Synoviummiljöö on hypoksinen ( vähähappinen) ja  angiogeneesiä ( verisunten uudismuodostusta) tapahtuu  RA nivelessä VEGF ja TNF edistäminä.

Sytokiinejä IL-6,- 12, -23 ja TGFbeeta on runsaasti ja ne edistävät Th1 ja Th17 solujen ( imusolujen)  differentaatiota.
Myös B-soluja) imusoluja)  aktivoivia (BAFF)  ja elossapitäviä tekijöitä tuottuu paikallisesti: APRIL(a proliferation inducing ligand).

• Kommenttini ( MMP järjestelmä on positiivisella feedbackilla toimiva, kun MMP:tä alkaa  kehittyä ne  lisäävät  MMPentsyymejä) "Mitä enemmä'n MMP:tä, sitä enemmän MMP:tä"

Mikä on Flt3 reseptorin ligandin  rooli reumanivelessä?
 Se varustaa paikalle myeloisia progeniittorisoluja läheisestä luuytimestä  kemotaktisesti ja stimuloi niitä proliferoitumaan ja differentioitumaan. Lisäksi Flt3- ligandi nivelessä  pitää yllä osteoklastien erilaistumista.

Entä itse reseptori?  Flt3, Miten se on paikanpäällä?
Ensinnäkin sen geeni on  genomisessa kromosomissa  13.
Tämä fms-kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (Flt3) on sellainen reseptori, joka esiintyy tavallisessa kantasoluprogeniittorissa  ja se on kriittisen tärkeä reseptori hematopoieesissa, solujen proliferaation säätelyssä ja erilaistumisessa.

Kasvutekijä Flt3 aktivoituu, jos siihen tulee liukoista ligandia, Flt3-L, mikä johtaa multipotenttien kantasolujen ja lymfoidisten progeniittorisolujen erilaistumiseen.

Ligandi  (Flt3-L) on  se homeostaattinen kasvutekijä, mikä toimii periferiassa  erilaistavana  tekijänä  dendriittisoluille . Tällaiset ominaisuudet  ovat saattaneet tutkijaryhmän paneutumaan syvällisemmin Flt3 (geenituotteen) ja Flt3-Ligandin järjstelmään.   Varsinkin reumataudissa  kasvutekijän Flt3-L rooli on puituna.

Päivitystä 19.4. 2014

Metastasiini S100A4, Surviviini, Flt3, MMP-3 reumatologian alalla (M Erlandssonin väitöskirja nivelreumasta

M. Erlandssonin  väitöskirja  Göteborgissa.
http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2012/01/17/rheumatology.ker362.full
Erlandsson MC, Forslind K et al.  Metastasin S100A4 is increased in proportion to radiographic damage in patients with RA.
Rheumatology (Oxford). 2012 May;51(5):932-40. doi: 10.1093/rheumatology/ker362. Epub 2012 Jan 17.

 Department of Rheumatology and Inflammation Research,  Göteborg, Sweden.

 

 MAHDOLLISESTA UUDESTA  MARKÖÖRISTÄ  S100A4
Metastasiinin S100A4  määrittäminen nivelreuman  mahdollisena biologisena merkitsijänä

Tässä väitöstyössä tutkija selvittää, olisiko  metastasiinilla   merkitsijän arvoa nivelreumassa. Tutkittiin nivelreumapotilaita (N= 87) . Heillä oli ollut reumaa 2-44 vuotta. He olivat saaneet metotrexaattia ja infliximabia. Reumakuvat käsistä ja jaloista  oli otettu.
 S100A4 pitoisuudet analysoitiin  suhteessa 
röntgenologisiin reumamuutoksiin ,
reuman  kliinisen  aktiivisuuteen (DAS-28),
tulehdukseen ( IL-6, CRP, ESR),
 luun ja ruston merkitsijöihin (MMP-3 (Stromelysiini-1),
COMP,
I-tyypin kollageenin C-telopeptidiin  CTX-1)
 ja proto-onkogeeneihin kuten IGF-1 ja Flt3 ligandi.

Tuloksista:
S100A4:n korkeat pitoisuudet assosioituivat vaikeisiin röntgenologisiin reumamuutosmerkkeihin,
 infliximabille  vastaamattomuuteen,  infliximabivasta-aineitten esiintymiseen,  ja  korkeaan Flt3 ligandi-pitoisuuteen.

 Korkea S100A4 lukema  oli ennusteinen  infliximabihoidon  aikaiselle röntgenologiselle progredioitumiselle (pahenemiselle). Matalat S100A4 pitoisuudet liittyivät   hyvään  infliximabivasteeseen, kliiniseen  remissioon ja negatiiviseen reumatekijään RF.
S100A4 omasi korrelaatiota   surviviini tekijään (survivin, Survival-factor)).

Siis S100A4 pitoisuuksien nousu on suhteessa röntgenologisiin vaurioihin ja niiden pahenemisiin niverlreumassa. Havainto korrelaatiosta S100A4 ja surviviinin sekä Flt3 ligandin kesken viittaa siihen, että nämä proteiinit edustavat uutta merkitsijöitten ryhmää ( cluster), jotka  ovat  antavat prognoosia nivelreumapotilaan röntgenologisesta  pahenemisesta ja  huonosta vasteesta

 The finding of a correlation between S100A4 and survivin and Flt3 ligand suggests that these proteins may represent a new cluster of biomarkers predicting radiographic progression and poor treatment response in RA patients.

Päivitys 19.4. 2014