Surviviinin suhde matrixmetalloproteiineihin ja niiden estäjiin. Endometrioosi.

Surviviinin suhde metalloproteinaasien kaskadiin päin.

Londero AP¹, Calcagno A, et. al.
 Survivin, MMP-2, MT1-MMP, and TIMP-2: their impact on survival, implantation, and proliferation of endometriotic tissues.Virchows Arch. 2012 Nov;461(5):589-99. doi: 10.1007/s00428-012-1301-4. Epub 2012 Sep 6.

Tiivistelmä( Suomennosta) Abstract

• Tutkijat valitsivat tutkimuspotilaiksi  194 henkilöä , joilla oli endometrioosi ja  kontrolleina toimi 71 henkilöä joiden endometrium oli normaali.  Tutkimus oli retrospektiivinen luonteeltaan ja katsottuja  tekijöitä olivat 
• surviviini, MMP-2 (gelatinaasi A),  Transmembraanityyppinen MT I- MMP ja matrixmetalloproteaasin kudosestäjä  TIMP-2

In order to study survivin, matrix metalloproteinases (MMP-2), membranous type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP), and tissue inhibitor metalloproteinase-2 (TIMP-2) expression immunohistochemically in endometriotic tissues and normal endometrium, our retrospective study considered 194 patients affected by endometriosis and 71 patients with normal endometrium. Tissue microarrays were created from paraffin-embedded blocks; immunohistochemistry was used to assess protein expression.

•  Endometrioottisessa kudoksessa oli surviviinin ilmeneminen suurempi kuin normaalissa endometriumissa.

 In endometriotic tissues, survivin was expressed at a higher level than in normal endometrium;

• Surviviinin  esiintymä rauhasissa oli  korkeampi non-ovariaalisessa endometriumissa verattuna ovariaaliseen endometrioumiin. 

 its glandular expression level was higher in non-ovarian than in ovarian endometriotic tissues and lower in stromal components.

•  Endometrioosissa  oli  potilailla erilaiset  pitoisuudet  metalloproteinaaseja verrattuna normaaliin endometrimin omaavien naisten metalloproiteinaasipitoisuusiin. Endometrioottisissa kudoksissa  ilmeni MMP-2, MT-1-MMP ja TIMP-2.

 Endometrial tissues from women without endometriosis and endometriotic tissues had different matrix metalloproteinase expression profiles.  MMP-2 and MT1-MMP correlated with TIMP-2 in endometriotic tissues.

•  Lisäksi endometrioottisissa kudoksissa surviviinin , aurora B kinaasin ja Ki-67 ilmeneminen osoitti positiivista korrelaatiota viitaten  soluproliferaation osuuteen, mikä voisi linkkiytyä läheisesti  surviviinin antiapoptoottiseen aktiivisuuteen endometrioosin kehittymisessä.

Furthermore, in endometriotic tissues, expression of survivin, aurora B kinase, and Ki-67 showed a significant positive correlation, which indicates a role in cellular proliferation that could be closely linked to its anti-apoptotic activity in endometriosis development.
Tutkijoitten saamat tulokset  osoittavat, että matrismetalloproteinaaseilla on  osuutta endometrioosin invasiivisuudessa  Niiden ilmenemä korreloi TIMP-2 ilmenemään, mikä korostanee    TIMP-2:n avainosuutta  säätelyssä.

Our results imply a role for matrix metalloproteinases in endometriosis invasiveness; correlation of their expression with that of TIMP-2 underscores its possible key regulatory role.

 

Päivitys  18.4. 2014 

Tietämys surviviinista (Survival- tekijästä) BIRC5 -apoptoosi-inhiiittoreiden geeniperhe, 17q25.3

http://en.wikipedia.org/wiki/Survivin
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=BIRC5 

Geeni, joka koodaa surviviinimolekyyliä, sijaitsee kromosomissa 17.q25.3 , aivan päätyosassa pidempää haaraa. Geeni on BIRC5 perhettä,  apoptoosin inhibiittoreita joilla on kahdella tavalla  solun elossapysymistä  tukeva funktio.

•  estää apotoosia 
•  lisää solukasvua.

Wikipedialähde mainitsee että p53 (genominin suojelija)  säätää  surviviinin ilmenemistä vähemmäksi.

Surviviini näyttää olevan hyvin keskeinen ja monitehtäväinen  molekyyli kehossa, joten  sitä on hyvä  katsoa sen suhteista muihin  tekijöihin ja signaalijärjestelmiin, jotka taas vaikuttavat ihmisssä normaalista poikkeavia taudinilmenemisiä.
  Tässä mielestäni on katsottava surviviinin ja metalloproteinaasien välinen vuorovaikutus.
 Surviviinivaikutus voi olla kuten vaihde  ja metalloproteinaasit toteuttavat sitten valiutunutta  suuntausta.
Päivitys 18.4. 2014 

Uusi väitöskirja (S. Andersson) surviviinin expressiosta kokeellisessa artriitissa

LÄHDE:
Sofia Andersson. Linking fms-like tyrosine kinase 3 and urokinase signalling to survivin expression in experimental arthritis.
 https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/34820/4/gupea_2077_34820_4.pdf
Avainsanat, Keywords.
 Survivin, surviviini,  apoptoosin solunsisäinen estäjä , solunjakautumisen positiivinen säätelijä , Survival- tekijä
 rheumatoid arthritis, nivelreuma
dendritic cells, dendriittisolu
 fibroblasts, fibroblasti
 Flt3 ligand: Moni hematopoieettinen solu tuottaa  FLT3 ligandia, joka edistää dimerisaatiota ja aktivaatiota reseptorityrosiinikinaasissa.
Flt3 on FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasigeeni.  Kun FLT3 aktivoituu se vaikuttaa positiivisesti moniin alavirtateihin kuen RAS ja PI-3-K.
 uPA urokinaasi ja , uPAR, urokinaasireseptori 
(Varsinaisen FMS geenin määritelmä: FMS geeni :koodaa   kloonia stimuloivan faktorin-1 (CSF-1) ja Macrofagi/Monosyyttispesifisen  kasvutekijän(GF)  solupintareseptoria )


Flt3  (The FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene is a membrane-bound receptor tyrosine kinase. Many hematopoietic cells produce FLT3 ligand, which promotes dimerization and activation of the receptor tyrosine kinase, FLT3. Similar to many cytokine-signaling pathways, upon activation FLT3 exerts positive effects on a multitude of downstream pathways including RAS and phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-K).


Tiivistelmä ( abstrakt)  suomeksi 

Nivelreuma ( RA, Rheumatoid arthritis) on systeeminen autoimuunu niveltauti: Siinä esiintyy  kroonista tulehdusta ja  synoviakudoksen hyperplasiaa, jotka ovat välittävät tekijät ruston ja luun tuhoutumisessa.
Survival-ekijä surviviini (survivin) tiedetään solunsisäiseksi apoptoosin estäjäksi  ja solunjakautumisen positiiviseksi säätelijäksi.

 Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että  diagnostisoiduilla nivelreumapotilailla esiintyy extrasellulaarista (solun ulkoista)  surviviinia veressään ja nivelnesteessään, mikä on huonona  ennusteena   niveltulehduksen tuhoisasta kulusta  ja heikosta  vasteesta  antireumahoidolle.

Ollaan vielä kaukana  surviviinin nivletulehduksssa esiintyvän  roolin käsittämisestä   tai sen soluperäisestä alkulähteestä ja niistä prosesseista, jotka   johtavat surviviinin vapautumiseen. 

Kaksi tekijää korreloi nivelreumapotilailla  positiiviseti  surviviiniin ja nämä ovat

•  differentiaatiotekijä Fms:n kaltainen  tyrosiinikinaasi 3-ligandi  (Flt3L) sekä
•   urokinaasi-plasminogeeniaktivaattori (uPA).

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on tutkia, mikä osuus Flt3- signaloinnilla on surviviinin tuottoon  niveltulehduksen  kehittyessä  ja tässä käytetään mBSA -artriittimallia ja surviviini- sekä urokinaasisignalointien   artritogeenisten  ominaisuuksien osuuksia synovian  (nivelkalvon)  fibroblasteissa.

Sitten arvioitiin solunsisäisen surviviinin ilmentymä tässä mBSA- artriittimallissa:

• Flt3- ligandilla tehdyn  Flt3- aktivaation jälkeen tai
•  kun oli käytetty Flt3- inhibiittoria ( Sunitinib ).

Flt3- estämisen jälkeen  arvioitiin ne muutokset, joita oli tapahtunut  immuunisolupopulaatioitten tiheydessä ja  vaikutus, mitä artriitin kehittymiseen oli tullut.

Lisäksi in vitro (koeputki-) tutkimuksessa käytettiin RNA -silencing-tekniikkaa kohdistamalla suoraan surviviiniin. ja myös tutkittiin  ihmissolussa /( SCID kimeerisessä hiirimallissa  surviviinin tekemää vaikutusta fibroblastin  niveltulehdusta kehkeyttäviin ( artritogeenisiin)  ominaisuuksiin.
.
Väitöskirjatyön tulokset osoittavat , että  surviviiniä ilmenee in vivo ( keho-olosuhteissa)  luuytimessä ja dendriittisoluissa  vasteena Flt3 reseptorityrosiinikinaasin aktivoitumiseen.
Jos Flt3 estetään, surviviinituotanto alenee, samoin dendriittisolujen (DC)  muodostus ja  nivelkalvon ( synovian)  tulehdus vähenee..

uPA:n vapautuminen fibroblasteista on surviviinista riippuvaista:  jos  ihmisfibroblastin surviviini hiljennetään ( RNA silencing), vähenee ruston tuhoutuminen SCID-hiiren polvinivelissä.

Johtopäätöksenä on, että surviviini saattaa lisätä  nivelreumapotilaan nivelessä APC- soluihin kuuluvan  DC- solun  antigeeniä (antigeeniä esittävän  dendriittisolun antigeeniä) ja  nivelruston fibroblastien   niveltulehdusta kehkeyttäviä ominaisuuksia.
Päivitys 18.4. 2014 . 

Metastasiini S100A4, Surviviini, Flt3, MMP-3 reumatologian alalla (M Erlandssonin väitöskirja nivelreumasta

M. Erlandssonin  väitöskirja  Göteborgissa.
http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2012/01/17/rheumatology.ker362.full
Erlandsson MC, Forslind K et al.  Metastasin S100A4 is increased in proportion to radiographic damage in patients with RA.
Rheumatology (Oxford). 2012 May;51(5):932-40. doi: 10.1093/rheumatology/ker362. Epub 2012 Jan 17.

 Department of Rheumatology and Inflammation Research,  Göteborg, Sweden.

 

 MAHDOLLISESTA UUDESTA  MARKÖÖRISTÄ  S100A4
Metastasiinin S100A4  määrittäminen nivelreuman  mahdollisena biologisena merkitsijänä

Tässä väitöstyössä tutkija selvittää, olisiko  metastasiinilla   merkitsijän arvoa nivelreumassa. Tutkittiin nivelreumapotilaita (N= 87) . Heillä oli ollut reumaa 2-44 vuotta. He olivat saaneet metotrexaattia ja infliximabia. Reumakuvat käsistä ja jaloista  oli otettu.
 S100A4 pitoisuudet analysoitiin  suhteessa 
röntgenologisiin reumamuutoksiin ,
reuman  kliinisen  aktiivisuuteen (DAS-28),
tulehdukseen ( IL-6, CRP, ESR),
 luun ja ruston merkitsijöihin (MMP-3 (Stromelysiini-1),
COMP,
I-tyypin kollageenin C-telopeptidiin  CTX-1)
 ja proto-onkogeeneihin kuten IGF-1 ja Flt3 ligandi.

Tuloksista:
S100A4:n korkeat pitoisuudet assosioituivat vaikeisiin röntgenologisiin reumamuutosmerkkeihin,
 infliximabille  vastaamattomuuteen,  infliximabivasta-aineitten esiintymiseen,  ja  korkeaan Flt3 ligandi-pitoisuuteen.

 Korkea S100A4 lukema  oli ennusteinen  infliximabihoidon  aikaiselle röntgenologiselle progredioitumiselle (pahenemiselle). Matalat S100A4 pitoisuudet liittyivät   hyvään  infliximabivasteeseen, kliiniseen  remissioon ja negatiiviseen reumatekijään RF.
S100A4 omasi korrelaatiota   surviviini tekijään (survivin, Survival-factor)).

Siis S100A4 pitoisuuksien nousu on suhteessa röntgenologisiin vaurioihin ja niiden pahenemisiin niverlreumassa. Havainto korrelaatiosta S100A4 ja surviviinin sekä Flt3 ligandin kesken viittaa siihen, että nämä proteiinit edustavat uutta merkitsijöitten ryhmää ( cluster), jotka  ovat  antavat prognoosia nivelreumapotilaan röntgenologisesta  pahenemisesta ja  huonosta vasteesta

 The finding of a correlation between S100A4 and survivin and Flt3 ligand suggests that these proteins may represent a new cluster of biomarkers predicting radiographic progression and poor treatment response in RA patients.

Päivitys 19.4. 2014