ADAM17
From Wikipedia, the free encyclopedia
ADAM metallopeptidaasidomaani 17 on toiselta nimeltä TACE, tuumorinekroosifaktori-alfaa konvertoiva entsyymi. Sen koko on 70 kDa ja se kuuluu ADAM-proteiineihin, disintegrriinien ja metalloproteaasien perheesen.
ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17), also called TACE (tumor necrosis factor-α-converting enzyme), is a 70-kDa enzyme that belongs to the ADAM protein family of disintegrins and metalloproteases.
Rakenteeltaan ADAM-17 on 824 aminohapon polypeptidi.
ADAM17 is an 824-
amino acid polypeptide.
[1][2]
ADAM-17 funktio
- On käsitetty siten, että ADAM-17 osallistuu prosessoimaan esim. tuumorinekroosifaktori alfaa solun pinnassa ja trans-Golgin laitteen intrasellulaarikalvojen sisältä. Tämä prosessi tunnetaan myös hilseilynä, shedding kalvoon sijoittuneen pro-proteiinin ( kuten pro-TNF-alfa) liukoisen (soluble) ektodomeenin pilkkoamisena ja vapauttamisena. (irrottamisena). ja tällä tapahtumalla on fysiologista merkittävyyttä.
ADAM17 is understood to be involved in the processing of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) at the surface of the cell, and from within the intracellular membranes of the trans-Golgi network.
This process, which is also known as 'shedding', involves the cleavage
and release of a soluble ectodomain from membrane-bound pro-proteins
(such as pro-TNF-α), and is of known physiological importance.
- ADAM-17 oli ensimmänen tällainen sheddaasi entsyymi, mikä pystyttiin identifioimaan ja on käsitetty,että se omaa roolia monen erilaisen tekijän irrottamisessa kalvoankkurista: sytokiinien, soluadheesiomolekyylien, reseptoreitten, ligandien ja entsyymien. irrottamisessa ja vapauttamisessa.
ADAM17
was the first '
sheddase' to be identified, and is also understood to play a role in the release of a diverse variety of membrane-anchored
cytokines,
cell adhesion molecules,
receptors,
ligands, and enzymes.
- Kun kloonattiin TNF-alfa-geeniä huomattiin, että se koodaa 26- kilodaltonin II-tyypin TM-polypeptidiä, joka kiinnittyy solukalvoon kypsyessään. Solukalvossa ollessaan pro-TNF-alfa on biologisesti aktiivi. ja pystyy aiheuttamaan immuunivastetta juxtakriinisen signaloinnin kautta. Mutta pro-TNF-alfa voi käydä läpi myös proteolyyttisen hajoittamisen A76- V77 amidisidoksessaan ( alaniini, valiini) ja pilkkoutumisesta vapautuu pro-TNF-alfamolekyylistä liukoista extrasellulaarista domaania (ektodomaania), 17kDa(soluble).Täm liukoinen fragmentti on sytokiini TNF-alfa ja olennainen sytokiini- parakriinisessa signaloinnissa. Tätä liukoisen TNF-alfan vapautumista katalysoi ADAM-17.
Cloning of the TNF-α gene
revealed it to encode a 26 kDa type II transmembrane pro-polypeptide
that becomes inserted into the cell membrane during its maturation. At
the cell surface, pro-TNF-α is biologically active, and is able to
induce immune responses via juxtacrine intercellular signaling. However, pro-TNF-α can undergo a proteolytic cleavage at its Ala76-Val77 amide bond, which releases a soluble 17kDa extracellular domain (ectodomain)
from the pro-TNF-α molecule. This soluble ectodomain is the cytokine
commonly known as TNF-α, which is of pivotal importance in paracrine
signaling. This proteolytic liberation of soluble TNF-α is catalyzed by
ADAM17.
(HUOM: Ilmeinen analogia liukoisen EBOV sGP:n kanssa. Täytyy tarkistaa).
- ADAM-17 omaa myös osuutta L-selektiinin, solun adheesiomolekyylin hilseilyssä.Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että ADAM17 voi omata osuutta myös Notch-signalointitiessä, jossa vapautuu proteolyyttissti Notchin intrasellulaarista domaania. Notch 1 reseptorista), mikä tapahtuu ligandin sitoutumisen jälkeen.
ADAM17 also has a role in the shedding of
L-selectin, a
cellular adhesion molecule.
[3]
Recent
in vitro experiments have provided evidence that suggests that ADAM17 may play a prominent role in the
Notch signaling
pathway, during the proteolytic release of the Notch intracellular
domain (from the Notch1 receptor) that occurs following ligand binding.
- ADAM-17 säätelee myös MAP-kinaasi-signalointitietä säätelemällä EGFR-ligandia amfireguliinia rintarauhassolussa.
ADAM17 also regulates the MAP kinase signaling pathway by regulating
shedding of the EGFR ligand amphiregulin in the mammary gland.
[4]
Vuorovaikutuksia. Interactions Seuraavat vurovaikutukset on havaittu.
ADAM17 has been shown to
interact with:
DLG1[5]
MAD2L1,
[6][7]
MAPK1.
[8]
Sijoittautuminen solussa. Cellular localization
- ADAM17 entsyymin sijoittautumisella solussa arvellaan olevan tärkeä määräävä asema hilseilyaktiivisuudessa. Klassisesti käsitetään TNF-alfan prosessoituvan trans-Golgin laitteessa ja tähän liittyy läheisesti liukoisen TNF-alfa muodon kuljetus solupintaan.
- Kuitenkin tutkimukset osoittavat, että suurin osa kypsää, endogeeniä ADAM-.17 entsyymiä paikallistunee perinukleaariseen aitioon ja vain pieni osa TACE:a on havaittavissa solun pinnalla. Kypsän ADAM17 entsyymin sijoittuminen perinukleaariseen aitioon sen takia tuo esiin mahdollisuuden , että ADAM-17 välitteiset ektodomaanin vapauttamiset, hiljseilyt, sattaisivat myös alkaa jo intrasellulaarisessa miljöössä- mikä olisi vasten konventionellia ajattelua
- .(Mutta sopisi EBOV viruksen GP prosessointiin kyllä hyvin- Kommenttini.)
The localization of ADAM17 is speculated to be an important
determinant of shedding activity.
TNF-α processing has classically been
understood to occur in the trans-Golgi network, and be closely connected
to transport of soluble TNF-α to the cell surface. However, research
that suggests that the majority of mature, endogenous
ADAM17 may be localized to a perinuclear compartment, with only a small
amount of TACE being present on the cell surface. The localization of
mature ADAM17 to a perinuclear compartment, therefore, raises the
possibility that ADAM17-mediated ectodomain shedding may also occur in
the intracellular environment, in contrast with the conventional model.
- Funktionaalista ADAM17 entsyymiä on dokumentoitu yleisesti ilmenevänä ihmisen paksusuolessa. ja sen expressio on kohonnut ulseratiivisessa koliitissa, joka on tulehduksellinen suolistotauti. Jotkut kokeet viittaisivat myös siihen että etanoli saattaisi estää ADAM17 ilmenemistä.
Functional ADAM17 has been documented to be ubiquitously expressed in the human
colon, with increased activity in the colonic mucosa of patients with
ulcerative colitis, a main form of
inflammatory bowel disease. Other experiments have also suggested that expression of ADAM17 may be inhibited by
ethanol.
[9]
Malliorganismit: poistogeeniset koe-eläimet
Adam17 knockout mouse phenotype
Model organisms have been used in the study of ADAM17 function. A conditional
knockout mouse line, called
Adam17tm1a(EUCOMM)Wtsi[15][16] was generated as part of the
International Knockout Mouse Consortium program — a high-throughput mutagenesis project to generate and distribute animal models of disease to interested scientists.
[17][18][19]
Male and female animals underwent a standardized
phenotypic screen to determine the effects of deletion.
[13][20] Twenty eight tests were carried out on
mutant mice and two significant abnormalities were observed.
[13] Few
homozygous mutant embryos were identified during gestation. The remaining tests were carried out on
heterozygous mutant adult mice; an increased
bone mineral content was observed in these animals using
Micro-CT.
[13]
