ADAM-10 on anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi
ADAM10 on sellainen disintegriini ja metalloproteinaasi, joka estää APP amyloidogeenisen peptidin amyloidipatologiaan johtavan tien. koska se on alfa-sekretaasi, pilkkoo antiamyloidogeenisesti tämänliukoisen sAPP prekursoriproteiinin. joka sitten häviää tuottamasta ongelmia.
. German
Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) and
Adolf-Butenandt-Institute, Biochemistry, Ludwig-Maximilians-University
TIIVISTELMÄ
- Proteolyyttinen, amyloidisen prekursoriproteiinin (APP) normaali prosessointi alfa-sekretaasilla estää täysin minkäänlaisen abeetan muodostumista. (Vasta alfasekretaasitien kierto muilla sekretaaseilla tuottaa abeetapätkiä., joita sitten on aivojen amyloideissa plakeissa AD- taudissa pääkomponenttina) Alfa-sekretasiaktiivisuus on AD- taudissa heikentynyttä. AD- eläinmalleilla alfasekretaasin eli ADAM-10:n , disintegraasin-metalloproteaasi 10:n ylisuuriesiintymä estää amyloidisen patologian.
alpha-Secretase
activity is decreased in AD, and overexpression of the alpha-secretase
ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10) in an AD animal model
prevents amyloid
pathology.
- Rkenteeltaan tämä entsyymi ADAM-10 on 444 nukleotidiä pitkä, ja siinä on hyvin GC-pitoinen 5´UTR ( translatoitumaton alue), jossa sijaitsee kaksi ORF (upstresm open reading frame)
ADAM10 has a 444-nucleotide-long, very GC-rich
5'-untranslated region (5'-UTR) with two upstream open reading frames
- Koska monen translationaalisella kontrollijärjestelmällä säätyvällä geenillä on transkripteissään samanlaisia 5´-UTR ominaisuuksia, tutkijat pohtivat , jos ADAM-10 expressoitumista kontrolloi translationaalisesti sen 5´-UTR.
Because similar properties of 5'-UTRs are found in transcripts of many
genes, which are regulated by translational control mechanisms, we asked
whether ADAM10 expression is translationally controlled by its 5'-UTR.
- Tutkijat osoittivat, että ADAM-10 5´-UTR repressoi ADAM-10 translatoitumistahtia
We demonstrate that the 5'-UTR of ADAM10 represses the rate of ADAM10
translation.
- Entä jos 5´-UTR- pätkä oli poissa? ADAM-10 proteaasin pitoisuus lisääntyi silloin merkitsevästi eräissä soluviljelmäsoluissa, kun taas sen mRNApitoisuudet olivat muuttumattomia.
In the absence of the 5'-UTR, we observed a significant
increase of ADAM10 protein levels in HEK293 cells, whereas mRNA levels
were not changed.
- Lisäksi tutkijat havaitsivat, että ADAM10:n 5´-UTR inhiboi lusiferaasireportterin translatoitumista koeputkessa tehdyssä transkriptio-translaatiotestissä.
Moreover, the 5'-UTR of ADAM10 inhibits translation of
a luciferase reporter in an in vitro transcription/translation assay.
- ADAM10 5´UTR- alueen perättäiset deleetiot alueen ensimmäisessä puoliskossa ilmentyivät huomattavana lisääntymisena ADAM10 proteiinin synteesissä ( soluviljelmässä) , mikä viitaisi tuon kohdan sisältävän translaatiota estäviä elementtejä.
Successive deletion of the first half of the ADAM10 5'-UTR revealed a
striking increase in ADAM10 protein expression in HEK293 cells,
suggesting that this part of the 5'-UTR contains inhibitory elements for
translation.
- Tutkijat havaitsivat myös alfasekretaasiaktiivisuuden lisääntymää ja samalla alentuneita Abeeta pitoisuuksia soluviljelmissä, joissa ilmentyi sekä APP että 5´UTR-ADAM-10-deleetiokonstruktio ( (5´´UTR- domaanin alkupuoliskon suhteen)
Moreover, we detect an enhanced alpha-secretase activity
and consequently reduced Abeta levels in the conditioned medium of
HEK293 cells expressing both amyloid precursor
protein and a 5'-UTR-ADAM10 deletion construct lacking the first half
of the 5'-UTR.
JOHTOPÄÄTÖS: On ilmeistä, että ADAM-10 alfasekretaasin 5´-UTR domaanilla saattaa olla tärkeä osuus alfasekretaasin (ADAM-10) ilmenemisen posttranslatorisessa säädössä ja siitä seuraten Abeeta produktiossa.
Thus, we provide evidence that the 5'-UTR of ADAM10 may
have an important role for post-transcriptional regulation of ADAM10
expression and consequently Abeta production.
Suomennos 28.12. 2012
Päivitys 18.4. 2014
