Amiloridi

Amiloridi
3,5-diamino-6-chloro-N-(diaminomethylene)pyrazine-2-carboxamide
 on kaliumia säästävä diureettinen lääke.

 Sitä on alettu kokeilla 1967 hypertension hoitoon ja lievässä sydäninsuffisienssissa. (Itsekin olen kirjoittanut tätä lääkettä Moduretic nimisenä, jossa se esiintyy kombinaationa tiatsidiryhmän diureetin kanssa) Amiloridissa on guanidiiniryhmä pyratsiinijohdannaisena.

 Amiloridi pystyy suoraan blokeeraamaan epiteliaalisen natriumkanavan (ANaC) ja täten estämään natriumin reabsorption samaan tapaan kuin triamtereeni, tästä seuraa natriumin ja veden menetystä ja kaliumin samanaikaista säästöä.- usein kombinoidaan amiloridi tiatsidiin ( Moduretic) tai furesikseen , loop- diuretikaan

. Joskus voi kehittyä hyperkalemiaa amiloridissta. Riski on suuri jos käytetään ACE -estäjiä tai spironolaktonia samaan aikaan.

 Samalla mainitaan ettei tulisi käyttää kaliumpitoisia pöytäsuoloja ( Seltin ym)

Amiloridilla on myös asidoosin kehittämisriskinsä.
 Amiloridin eräs vaikutus on cGMP-toimivan kationikanavna estäminen munuaisen ytimen sisemmässä kokoojatiehyessä ( inner medullary collecting duct.)

 Sydänvaikutuksenaan amiloridi sekundäärisesti blokeeraa Na+/H+ vaihtajan(NHE-1) Tämä minimoi iskemisten kohtausten reperfuusion aiheuttamia vaurioita.
Päivitys 18.4. 2014.

Amiloridin vaikutus suoliston suoloihin

C.L. Delgado¹, A. Delgado et al.   Enteral NaCl absorption in normotensive subjects 
 Am J Hypertens (2000) 13 , 156A–157A; doi:S0895-7061(00)00651-8 C003:

Tiivistelmä (Suomennosta), :  Abstract

•  Vaikka usimmissa epiteliaalisissa soluissa on amiloridisensitiivisiä natriumkanavia niin kaikki informaatio amiloridin vaikutuksista perustuu suoliston NaCl absorptioon.

Although amiloride-sensitive Na channels are present in most epithelial cells, any information is available in regard to Amiloride (AI) effects on enteral NaCl absorption.

•  Mainitun vaikutuksen mittaamiseksi tutkijat   määrittivät  elektrolyytit:  plasmasta natriumin, kaliumin, kloridin, jonisoidun kalsiumin,  osmolaalisuuden ;  punasolun Nai ja Ki  sekä  12 tunnin yövirtsasta  natriumin, kaliumin, kloridin, jonisoidun kalsiumin,  osmolaalisuuden  ja pH:n . Tutkimus oli kaksoissokkokoe ja plasebokontrolloitu. Tutkimukseen osallistuneet  matchattiin iän ja sukupuolen mukaan kahteen ryhmään. 

To assess this effect we measured plasma (Na, K, Cl, Ca++ ionized Osmol) RBC (Nai, Ki) and 12-h night urine (Na, K, Cl, Ca++, Osmol, pH) electrolytes, in a double-blind placebo-controlled study, in two age-sex matched groups:A ja B ryhmä. 

Group A (n = 7): 30 1 yr., BMI 25 2 Kg/mt², BP 122 12/77 8 mm Hg vs.

Group B (n = 6): 31 2 yr., BMI 23 3 Kg/mt², BP 116 8/77 5 mm Hg.

•  Kaikki  olivat normaaliravinnolla ja  suolankäyttö oli runsasta . He alkoivat 5 mg amiloriditabletin   yhden viikon käytön (ryhmä A ) tai placebon käytön  ( Ryhmä B).

All on normal diet with large NaCl intake (uNa 145 mmol/l, Cl ; 123 mmol/l, Uosmol,  635 osmol), starting 5 mg AI (Group A)  or placebo (Group B) for 1 week.

• Ennen lääkkeen aloittamista ( 0 päivänä) katsottiin verenpaine, sydämen rytmi, BMI ja plasman, punasolujen ja  yövirtsan elektrolyytit. Sitten koottiin yövirtsa 1-7 päivinä ja kaikki tutkimukset toistettiin 1 viikon wash out jakson jälkeen eli 14. päivä. 

BP, HR, BMI and plasma (Na, K, Cl, Ca++ ionized, Osmol) RBC (Nai, Ki) and 12-h night urine (Na, K, Cl, Ca++, Osmol, pH) electrolytes were obtained before drug (0 day) followed by 12-h urine collection (days 1–7) and all studies repeated after 1 week washout period (day 14).

• Amiloridi oli  laskenut nopeasti virtsan natriumia, kloridia ja virtsan osmolaalisuutta kolmantena päivänä ja  virtsan natriumia ja kloridia sekä virtsan osmolalisuutta  seitsemäntenä päivänä   ja silloin punasolujen  jonisoitu Na oli alentunut plasman natriumin pysytellessä normaalina

AI rapidly decrease uNa 78 19 mmol/l, Cl 86 26 mmol/l and Uosmol 375 109 mosm  at 3rd day and uNa 84 26, Cl 79 21, Uosmol 474 167 at 7th day  with decrease Nai (5 0.2 mmol/lc, p = 0.003) and normal plasma Na.

• Basaalinen virtsan kalium oli laskenut 3. päivänä ja 7. päivänä, mutta jonisoituneen kaliumin ja plasman kaliumin arvoissa ei ollut muutoksia.
•  14. päivänä kaikki plasman ja virtsan elektrolyyttien arvot olivat aiemmilla perustasoillaan. 

Basal uK 38 12 was decreased 21 13 mmol/l at 3rd day (p = 0.002) and 17 4 at 7th day (p.001) without changes in Ki and plasma K. At the 14th day, all plasma and urine electrolytes returned to previous basal levels.

• B-ryhmässä kaikki arvot olivat  placebokokeen aikana entisellään. 

In Group B, all studies were unchanged during placebo trial.

• Tässä tutkijat ovat esittäneet  ensimmäisen näytön amiloridin enteraalisista vaikutuksista, mitkä selittävät  joitan sen farmakologisesta vaikutuksesta. 

We present the first evidence of an enteral effect of AI, which explain some of its pharmacological action.

Avainsanoja,Keywords:

Amiloride, 

NaCl enteral absorption,  Ruokasuolan  suolistoabsorptio (imeytyminen suolesta)

sodium, natrium, Na

potassium, kalium, K

Käännöstä 16.4. 2014

Amiloridi (uPA inhibiittori)

Etsin molekyylejä, joilla voi säädellä matrixmetalloproteinaasien kaskadia. Tänään löysin maininnan siitä, että amiloridi on uPA inhibiittori ja uPA taas voi käynnistää plasmiinin muodostuksen joka saattaa metalloproteinaasimyrskyn aikaan.

LÄHDE:
Xuekang Yang1, Desheng Wang1 et al.
Inhibition of Na+/H+ exchanger 1 by 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride reduces hypoxia-induced hepatocellular carcinoma invasion and motility
http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835%2810%2900138-2/abstract
Volume 295, Issue 2, Pages 198-204 (28 September 2010)
Received 17 December 2009; received in revised form 26 February 2010; accepted 1 March 2010. published online 25 March 2010.

Tiivistelmä( Suomennosta) Abstract

• Natriumjoni-vetyjoni-vaihtaja 1 (NHE1) omaa merkitsevän osuuden tuumorimetastaasissa.  Kuitenkin  tarkka mekanismi, millä NHE1 välittää soluinvaasiota ja migraatiota varsinkin maksasolukarsinoomassa ei ole vieläkään tiedossa.Tässä tutkimuksessa tiedemiehet osoittavat enimmäistä kertaa, että  5-N-etyyli-N-isopropyyli-amiloridi EEIPA) pystyy  suppressoimaan  maksasyöpäsolun migroitumista ja invasoitumista hypoksiaolosuhteissa. 

Na+/H+ exchanger 1 (NHE1) plays a significant role in tumor metastasis. However, the exact mechanisms by which NHE1 mediates cell invasion and migration, especially in hepatocellular carcinoma (HCC), are not yet known. In the current study, we show for the first time that the inhibition of NHE1 by 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride (EIPA) is able to suppress migration and invasion of HepG2 cells under hypoxic conditions.

• Lisäksi hypoksiasa aktivoi ERK 1/2 signaalitien, mikä uolestaan edistää metalloproteinaasien MMP-2 ja MMP-9  sekä vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän VEGF tuotantoa. 
• EIPA:n aiheuttaman  suppressoivan roolin  määriteltiin ilmenevän   MMP-2, MMP-9 ja VEGF- alassäätymisinä  ERK1/2 signaalitiestä riippuvalla tavalla.

In addition, hypoxia activated ERK1/2, which in turn promoted the production of MMP-2 , MMP-9 and VEGF. EIPA’s suppressive role was determined to act through down-regulation of MMP-2, MMP-9 and VEGF in an ERK1/2 dependent manner.

•  Saadut tiedot osoittavat, että NHE1 joninvaihtaja omaa osaa maksasolukarsinoman invasoitumisessa ja ettää NHE1 saattaa olla mahdollinen  terapiakohde  maksakarsinooman hoidossa.

The data demonstrate that NHE1 plays a role in HCC invasion and that NHE1 may be a potential therapeutic target for HCC treatment.
Avainsanat, Keywords:
HCC, Hepatocellular carcinoma, maksasolusyöpä
NHE1,  Na+/H+ exchanger 1, natriumjoni-vetyjonivaihtaja 1
 Invasion, invaasio
 Migration, migraatio
 Tumor microenvironment, kasvaimen mikromiljöö
Päivitys 16.4. 2014.