ADAM10 , alfa-sekretaasi , monitoiminen metalloproteaasi aivojen alueella

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/265229

Prog Neurobiol. 2015 Dec;135:1-20. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.10.003. Epub 2015 Oct 29.

The alpha secretase ADAM10: A metalloprotease with multiple functions in the brain.

Saftig P¹, Lichtenthaler SF².

(Suomennosta 13.3. 2019)  Tiivistelmä  (Abstract)

 Disintegriinien ja  metalloproteinaasien perheeseen kuuluva ADAM10 on kalvoon ankkuroitunut proteiini, joka pystyy pilkkomaan useita kalvoon sitoutuneita proteiineja prosessissa, jota sanotaan ektodomaanin irrottamiseksi, ectodomain shedding. 

 Keskushermostossa ADAM10 on herättänyt suurinta mielenkiintoa, kun se kuvattiin amyloidin prekursoriproteiinin (APP)  alfa-sekretaasina  yli 10 vuotta sitten. Innostuttiin pitämään ADAM10-proteiinia mahdollisena uutena lääkekohteena AD- taudissa, vaikka ADAM10-proteiinin fysiologiset funktiotkin olivat vielä vähemmän  käsitettyjä. Hiirillä ADAM10-puute on  alkiovaiheessa letaali ja tämä johtuu siitä, että  ADAM10 -funktiota tarvitaan Notch reseptoriproteiinien  pilkkomiseen ja signalointiin.  Notch on toinen ADAM10:n susbtraatti.

 

Uudempien  ehdollisesti ADAM10-vajeisten hiirien kehittämisen avulla  on saatu lisätietoa tästä proteiinista.  On tunnistettu uusia ADAM10-substraatteja aivoista,  ja niin on paljastunut hämmästyttävän lukuisia ja fundamentaalisia funktioita ADAM10- proteiinille sekä alkion aivojen kehityksessä että aikuisen  neuronaalisen verkoston homeostaasissa.

 

Mekanistisesti  ADAM10 kontrolloi näitä funktioita  käyttämällä hyödyksi  keskushermoston ainutlaatuisia postsynaptisia substraatteja, erityisesti synaptisia soluadheesiomolekyylejä kuten neuroligiini-1, N-cadheriini, NCAM, Efriini-A2 ja Efriini-A5.

 

 Johdonmukaisesti  ADAM10-aktiviteetin  säätelyvika liittyy psykiatrisiin ja neurologisiin tauteihin kuten epilepsiaan,   fragile X- oireyhtymään ja Huntingtonin tautiin. Tässä katsauksessa valaistaan nykyistä edistymistä keskushermoston ADAM10:n  substraattien ja  funktioiden , säätelyn ja solubiologian  ymmärtämisessä . Pohditaan myös sen merkitystä aivoperäisten tautien lääkekohteena. 

• Proteins belonging to the 'A Disintegrin And Metalloproteinase' (ADAM) family are membrane-anchored proteases that are able to cleave the extracellular domains of several membrane-bound proteins in a process known as 'ectodomain shedding'. In the central nervous system, ADAM10 has attracted the most attention, since it was described as the amyloid precursor protein α-secretase over ten years ago. Despite the excitement over the potential of ADAM10 as a novel drug target in Alzheimer disease, the physiological functions of ADAM10 in the brain are not yet well understood. This is largely because of the embryonic lethality of ADAM10-deficient mice, which results from the loss of cleavage and signaling of the Notch receptor, another ADAM10 substrate.

•  However, the recent generation of conditional ADAM10-deficient mice and the identification of further ADAM10 substrates in the brain has revealed surprisingly numerous and fundamental functions of ADAM10 in the development of the embryonic brain and also in the homeostasis of adult neuronal networks. 

• Mechanistically, ADAM10 controls these functions by utilizing unique postsynaptic substrates in the central nervous system, in particular synaptic cell adhesion molecules, such as neuroligin-1, N-cadherin, NCAM, Ephrin A2 and A5. Consequently, a dysregulation of ADAM10 activity is linked to psychiatric and neurological diseases, such as epilepsy, fragile X syndrome and Huntington disease. This review highlights the recent progress in understanding the substrates and function as well as the regulation and cell biology of ADAM10 in the central nervous system and discusses the value of ADAM10 as a drug target in brain diseases.

• Copyright © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

KEYWORDS:

ADAM;
 APP;
Alzheimer disease;
Axon;
Cell adhesion;
Ectodomain shedding;
 Neurite outgrowth;
 Neuronal differentiation;
 Notch-1;
Post synapse;
Prion;
Protease;
 Signaling;
 Synaptogenesis;
Therapy

PMID:

26522965

DOI:

10.1016/j.pneurobio.2015.10.003

[Indexed for MEDLINE]

NOTCH signaloinnin linkki E3 ubikitiiniligaaseihin ja gammasekretaasiin

NOTCH signalointi ja TRIM ubikitiini proteosomijärjestelmä - onko linkkiä?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15620635

Curr Biol. 2004 Dec 29;14(24):R1043-5.

Notch signaling: a different sort makes the cut.

Kanwar R¹, Fortini ME.

(Suomennosta)  Reseptoreitten  ja solunulkoisten ligandien ubikitinaatiolla säätyy Notch-signalointi.

(Kommenttini:  Kuitenkin TRIM toimii solun sisäisesti ja vain muutama TRIM taas  omaa TM-segmentin. Mikä ubikitiiniligaasi  kohdentuu  Notch-järjestelmn proteiinien  hajoittamiseen?)

(Suomennosta): Uudet tutkimukset (2004)  osoittavat  selvää ubikitiinistä riippuvaa endosomaalista lajittelutietä, jossa  ligandiin sitoutunut Notch aktivoituu kun taas sitoutumaton Notch tekee  uutta kiertokulkua tai hajoitetaan. mikä tehostaa signalointia ja estää  stimuloimattomien reseptoreiden  epäasianmukaisen aktivoitumisen (KUVA). Kuvan alla on  sleityksiä. useat E3 ubikitiiniligaasit modifioivat joko DSL-tien  ligandia (kuva vasemmalla)  tai itse NOTCH-reseptoria (kuva oikealla) . Neuronaalinen E3 ubikitiiniligaasi kohdentaa DSL-ligandin intrasellulaariseen domeeniin  oletetun monoubikitination. , mikä vaaditaan ligandin endosytoosiin ( kuvassa Neur-Ub vasemmalla) signaalia lähettävässä solussa ja tehokkaaseen signalointiin.  Yläkuva vasemmalla= inaktiivi signaloiva solu ja alakuva = aktiivi signaloiva solu. Prosessiin vaikuttaa Lgf (liquid facets Epsin) , endosyyttisen  koneiston adaptoriproteiini .  Lgf:n pitoisuuteen vaikuttaa  ubikitiinin välittämä hajoittaminen, johon  taas vastavaikuttaa  deubikitinoiva entsyymi (Faf) joissain soluissa ( Kuva vasemmalla alhaalla).
Signaalia vastaanottavasa solussa ( oikealla) liganditttoman NOTCHin sporadinen aktivoituminen estyy intaktin NOTCHin poistamisella solupinnasta endosomiin. tällainen vaatii NOTCH- ubikitinaation NEDD4/Su(dx) E3 ubikitiiniligaasiperheen avulla (Kuva oikealla ylhäällä).
Sensijaan NOTCH-aktivaatio ja sen jatkossa tapahtuva proteolyysi gammasekretaasikompleksilla vaatii monoubikitinaation vielä  vuonan 2004 tuntemattomalla E3 ubikitiiiligaasilla. ("Epsiini") NOTCHin aktivaatiossa  sekä NOTCH että Delta  transendosytoituvat  vastakkain  olevissa soluissa. Niden kuvien tarkoituksena on ollut  esittää tunnettau tai oletettua säätelyllistä suhdetta eikä välttämättä esitä mitään täsmäyksityiskohtia taustalla olevista biokemiallisista tai solubiologista tapahtumista.

• Abstract  Notch signaling is regulated by ubiquitination of the receptor and its extracellular ligands. New studies reveal distinct ubiquitination-dependent endosomal sorting pathways in which ligand-bound Notch is activated while unliganded Notch is recycled or degraded, facilitating signaling while preventing inappropriate activation of unstimulated receptors. PMID:15620635  DOI:10.1016/j.cub.2004.11.041 [Indexed for MEDLINE] Free full text
•  http://www.cell.com/cms/attachment/572868/4244237/fx1.sml

ADAM-17 , TACE, (tumor necrosis factor-α-converting enzyme). Ebolaviruksen tarvitsema isänsätoluproteiini.

ADAM17

From Wikipedia, the free encyclopedia

ADAM metallopeptidase domain 17
PDB rendering based on 1bkc.
Available structures PDB Ortholog search: PDBe, RCSB [show]List of PDB id codes
Identifiers
Symbols	ADAM17 ; ADAM18; CD156B; CSVP; NISBD; TACE
External IDs	OMIM: 603639 MGI: 1096335 HomoloGene: 2395 ChEMBL: 3706 GeneCards: ADAM17 Gene
EC number	3.4.24.8611
Species	Human	Mouse
Entrez	6868	11491
Ensembl	ENSG00000151694	ENSMUSG00000052593
UniProt	P78536	Q9Z0F8
RefSeq (mRNA)	NM_003183	NM_001277266
RefSeq (protein)	NP_003174	NP_001264195
Location (UCSC)	Chr 2: 9.63 – 9.7 Mb	Chr 12: 21.32 – 21.37 Mb
PubMed search	[1]	[2]

 ADAM metallopeptidaasidomaani 17 on toiselta nimeltä TACE, tuumorinekroosifaktori-alfaa konvertoiva  entsyymi. Sen koko on 70 kDa ja se kuuluu ADAM-proteiineihin,    disintegrriinien ja metalloproteaasien perheesen.

ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17), also called TACE (tumor necrosis factor-α-converting enzyme), is a 70-kDa enzyme that belongs to the ADAM protein family of disintegrins and metalloproteases.

 Rakenteeltaan ADAM-17 on 824 aminohapon polypeptidi.

ADAM17 is an 824-amino acid polypeptide.^[1][2]

ADAM-17 funktio

•  On käsitetty siten, että ADAM-17 osallistuu prosessoimaan esim. tuumorinekroosifaktori alfaa solun pinnassa ja  trans-Golgin laitteen intrasellulaarikalvojen sisältä.  Tämä prosessi tunnetaan myös hilseilynä, shedding kalvoon sijoittuneen pro-proteiinin ( kuten pro-TNF-alfa)  liukoisen (soluble)  ektodomeenin pilkkoamisena  ja vapauttamisena. (irrottamisena). ja  tällä tapahtumalla on fysiologista merkittävyyttä.

ADAM17 is understood to be involved in the processing of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) at the surface of the cell, and from within the intracellular membranes of the trans-Golgi network. This process, which is also known as 'shedding', involves the cleavage and release of a soluble ectodomain from membrane-bound pro-proteins (such as pro-TNF-α), and is of known physiological importance.

•  ADAM-17  oli ensimmänen tällainen sheddaasi entsyymi, mikä pystyttiin identifioimaan ja  on käsitetty,että se omaa roolia  monen erilaisen  tekijän irrottamisessa kalvoankkurista: sytokiinien,  soluadheesiomolekyylien, reseptoreitten, ligandien ja entsyymien. irrottamisessa ja vapauttamisessa. 

 ADAM17 was the first 'sheddase' to be identified, and is also understood to play a role in the release of a diverse variety of membrane-anchored cytokines, cell adhesion molecules, receptors, ligands, and enzymes.

•  Kun kloonattiin TNF-alfa-geeniä huomattiin, että se koodaa 26- kilodaltonin II-tyypin TM-polypeptidiä, joka kiinnittyy solukalvoon kypsyessään. Solukalvossa ollessaan pro-TNF-alfa on biologisesti  aktiivi. ja pystyy aiheuttamaan immuunivastetta juxtakriinisen  signaloinnin kautta. Mutta  pro-TNF-alfa voi käydä läpi myös proteolyyttisen hajoittamisen A76- V77 amidisidoksessaan ( alaniini, valiini) ja pilkkoutumisesta  vapautuu pro-TNF-alfamolekyylistä  liukoista extrasellulaarista  domaania (ektodomaania),  17kDa(soluble).Täm liukoinen fragmentti on sytokiini TNF-alfa ja olennainen  sytokiini- parakriinisessa signaloinnissa. Tätä liukoisen TNF-alfan vapautumista katalysoi ADAM-17.

Cloning of the TNF-α gene revealed it to encode a 26 kDa type II transmembrane pro-polypeptide that becomes inserted into the cell membrane during its maturation. At the cell surface, pro-TNF-α is biologically active, and is able to induce immune responses via juxtacrine intercellular signaling. However, pro-TNF-α can undergo a proteolytic cleavage at its Ala76-Val77 amide bond, which releases a soluble 17kDa extracellular domain (ectodomain) from the pro-TNF-α molecule. This soluble ectodomain is the cytokine commonly known as TNF-α, which is of pivotal importance in paracrine signaling. This proteolytic liberation of soluble TNF-α is catalyzed by ADAM17.

(HUOM:  Ilmeinen analogia  liukoisen  EBOV sGP:n kanssa. Täytyy tarkistaa). 

• ADAM-17 omaa myös osuutta L-selektiinin, solun adheesiomolekyylin hilseilyssä.Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että ADAM17 voi omata osuutta myös Notch-signalointitiessä, jossa  vapautuu proteolyyttissti  Notchin intrasellulaarista domaania. Notch 1 reseptorista), mikä tapahtuu ligandin sitoutumisen jälkeen. 

ADAM17 also has a role in the shedding of L-selectin, a cellular adhesion molecule.^[3]
Recent in vitro experiments have provided evidence that suggests that ADAM17 may play a prominent role in the Notch signaling pathway, during the proteolytic release of the Notch intracellular domain (from the Notch1 receptor)  that occurs following ligand binding.

• ADAM-17 säätelee myös MAP-kinaasi-signalointitietä  säätelemällä EGFR-ligandia amfireguliinia  rintarauhassolussa. 

ADAM17 also regulates the MAP kinase signaling pathway by regulating shedding of the EGFR ligand amphiregulin in the mammary gland.^[4]

Vuorovaikutuksia. Interactions  Seuraavat vurovaikutukset on havaittu.

ADAM17 has been shown to interact with:

DLG1^[5]
MAD2L1,^[6][7]
MAPK1.^[8]

Sijoittautuminen solussa. Cellular localization

•  ADAM17 entsyymin sijoittautumisella solussa  arvellaan olevan  tärkeä  määräävä asema  hilseilyaktiivisuudessa.  Klassisesti käsitetään  TNF-alfan prosessoituvan  trans-Golgin laitteessa ja tähän liittyy läheisesti liukoisen TNF-alfa muodon  kuljetus solupintaan.
• Kuitenkin tutkimukset osoittavat, että suurin osa kypsää, endogeeniä ADAM-.17 entsyymiä paikallistunee  perinukleaariseen aitioon ja vain pieni osa TACE:a  on havaittavissa solun pinnalla. Kypsän ADAM17  entsyymin sijoittuminen perinukleaariseen aitioon sen takia  tuo esiin mahdollisuuden , että ADAM-17 välitteiset ektodomaanin  vapauttamiset, hiljseilyt,  sattaisivat myös alkaa jo intrasellulaarisessa miljöössä- mikä olisi vasten konventionellia ajattelua 
• .(Mutta sopisi EBOV viruksen GP prosessointiin kyllä hyvin- Kommenttini.)

The localization of ADAM17 is speculated to be an important determinant of shedding activity.
 TNF-α processing has classically been understood to occur in the trans-Golgi network, and be closely connected to transport of soluble TNF-α to the cell surface. However, research that suggests that the majority of mature, endogenous ADAM17 may be localized to a perinuclear compartment, with only a small amount of TACE being present on the cell surface. The localization of mature ADAM17 to a perinuclear compartment, therefore, raises the possibility that ADAM17-mediated ectodomain shedding may also occur in the intracellular environment, in contrast with the conventional model.

•  Funktionaalista ADAM17 entsyymiä on dokumentoitu yleisesti ilmenevänä ihmisen paksusuolessa. ja sen expressio on kohonnut ulseratiivisessa koliitissa, joka on tulehduksellinen suolistotauti. Jotkut kokeet viittaisivat myös siihen että etanoli saattaisi estää ADAM17 ilmenemistä.

Functional ADAM17 has been documented to be ubiquitously expressed in the human colon, with increased activity in the colonic mucosa of patients with ulcerative colitis, a main form of inflammatory bowel disease. Other experiments have also suggested that expression of ADAM17 may be inhibited by ethanol.^[9]

Malliorganismit: poistogeeniset  koe-eläimet

Adam17 knockout mouse phenotype

[show]Characteristic	Phenotype

Model organisms have been used in the study of ADAM17 function. A conditional knockout mouse line, called Adam17^{tm1a(EUCOMM)Wtsi[15][16]} was generated as part of the International Knockout Mouse Consortium program — a high-throughput mutagenesis project to generate and distribute animal models of disease to interested scientists.^[17][18][19]
Male and female animals underwent a standardized phenotypic screen to determine the effects of deletion.^[13][20] Twenty eight tests were carried out on mutant mice and two significant abnormalities were observed.^[13] Few homozygous mutant embryos were identified during gestation. The remaining tests were carried out on heterozygous mutant adult mice; an increased bone mineral content was observed in these animals using Micro-CT.^[13]