Kertauksena kaikki neljä TIMP ja niiden geenit

Kuvitella, niitä ei ole vieläkään enemmän kuin neljä kuten monta vuotta sitten. Tai sitten niitä ei ole kovin tarkkaan tutkittu. Ne ovat olleet aika huomaamattomia verrattuna MMP-joukon massiivisiin haitta-aikaansaannoksiin.

Niillä voi olla jokin muu oma funktio kuin vain olla MMPi.

 https://www.genenames.org/cgi-bin/genefamilies/set/892

Tissue inhibitor of metalloproteinase: The matrix metalloproteinases are inhibited by specific endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), which comprise a family of four protease inhibitors: TIMP1, TIMP2, TIMP3 and TIMP4. Overall, all MMPs are inhibited by TIMPs once they are activated but the gelatinases (MMP-2 and MMP- ) can form complexes with TIMPs when the enzymes are in the latent form. The complex of latent MMP-2 (pro-MMP-2)with TIMP-2 serves to facilitate the activation of pro-MMP-2 at the cell surface by MT1-MMP ( MMP-14 ), a membrane-anchored MMP. The role of the pro-MMP-9/TIMP-1 complex is still unknown. [Source: Wikipedia] 

Genes contained within the family: 4

l		TIMP1	TIMP1 metallopeptidase inhibitor 1 EPO, (Xp11.3)	TIMP2	TIMP 2metallopeptidase inhibitor 2 CSC-21K (17q25.3)	TIMP3	TIMP3 metallopeptidase inhibitor 3 SFD (22q12.3)	TIMP4	TIMP4 metallopeptidase inhibitor 4

TIMP-1

Function

Metalloproteinase inhibitor that functions by forming one to one complexes with target metalloproteinases, such as collagenases, and irreversibly inactivates them by binding to their catalytic zinc cofactor. Acts on MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, P9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13 and MMP16. Does not act on MMP14. Also functions as a growth factor that regulates cell differentiation, migration and cell death and activates cellular signaling cascades via CD63 and ITGB1. Plays a role in integrin signaling. Mediates erythropoiesis in vitro; but, unlike IL3, it is species-specific, stimulating the growth and differentiation of only human and murine erythroid progenitors.12 Publications

TIMP-2 

 

TIMP-3 

A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3): inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2.

Qi JH et al. Nat. Med. 2003 Apr;9(4):407-415

PMID: 12652295 Europe PMC Pubmed 

MMP-2 inhibiittori. Matrixproteiinit muiden ECM proteiinien joukossa. Mikä verkosto!

<sup>Tämä  hyvä artikkeli  löytyi  hakuyrityksellä Tenascins in osteoporosis" 21.10.2014

Suomennosta.
LÄHDE:</sup>
Leung K. ⁶⁸Ga-1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid-c(RGDfK)-human serum albumin-tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2 fusion protein.
 Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2013..  2012 Feb 14 [updated 2012 May 24].

Poiminto. Excerpt

•  Extrasellulaarimatrixin (ECM)  adheesiomolekyylit (CAM) käsittävät  monimutkaisen verkoston., johon osallistuu  fibronektiinejä (FN), kollageenejä (COL), kondroitiineja, laminiineja, glykoproteiineja (gp), heparaansulfaattia(HS), tenaskiineja (TN) ja proteoglykaaneja (PG), jotka ympäröivät sidekudossoluja ja niitä  erittää pääasiassa  fibroblastit, kondroblastit ja ostoblastit.

Extracellular matrix (ECM) adhesion molecules consist of a complex network of fibronectins, collagens, chondroitins, laminins, glycoproteins, heparin sulfate, tenascins, and proteoglycans that surround connective tissue cells, and they are mainly secreted by fibroblasts, chondroblasts, and osteoblasts (1).

•  Soluadheesiomolekyylejä pidetään solun migraatiolle välttämättöminä säätelijöinä, samoin  ne ovat välttämättömiä differentiaation, kudosintegriteetin ja remodelaation  säätelijöinä.  Nämä adheesiomolekyylit  omaavat osaa  tulehduksessa ja aterogeneesissä, mutta myös pahanlaatuisten solujen  invasoitumisessa ja metastasoitumssessa isäntäkehossa. 

Cell substrate adhesion molecules (CAM)  are considered essential regulators of cell migration, differentiation, and tissue integrity and remodeling. These molecules play a role in inflammation and atherogenesis, but they also participate in the process of invasion and metastasis of malignant cells in the host tissue (2).

(Kommentti: ESIMERKKI  soluadheesiomolekyyleistä CAM  http://www.nature.com/emm/journal/v44/n7/images/emm201247f1.jpg Cell adhesion molecules (CAMs) are involved in cell-cell and cell-extracellular matrix binding. The major classes of cell adhesion molecules are the integrins, cadherins, selectins and the immunoglobulin superfamily (N-CAM, ICAM, VCAM etc). In addition to their adhesive functions, cell adhesion molecules modulate signal transduction pathways by interacting with molecules such as receptor tyrosine kinases, Rho-GTPase and components of the Wnt signaling pathway.)

• TUUMORISOLUT kiinnittyvät  extrasellulaariseen matrixiin (ECM) , joka  antaa niille  matrixmiljöötä, jossa tuumorisolut pääsevät tunkeutumaan alla sidekudoksen  basaalikalvon (-laminan)  ja  allaolevan soluvälistrooman läpi.   Tuumorisolujen aikaansaama matrixmetalloproteiinaasien (MMP)    tai muiden proteaasien  kovasti noussut   ilmenemä antaa  tuumorisoluille  mahdollisuuden  päästä verisuonten sisään ja verenkiertoon, kun basaalikalvo ja extrasellulaarimatrix (ECM)  ovat  hajonneet.. Useat  MMP -perheistä osallistuvat  aterogeneesiin, sydäninfarktiin, angiogeneesiin ja tuumorin invaasioon ja metastasoitumiseen.  Normaalisoluissa MMP-expressio on hyvin tarkasti säätynyttä- esimerkkinä trofoblastit, osteoklastit, neutrofiilit ja makrofagit. Muta kohonneita MMP-pitoisuuksia on havaittu tuumoreissa, mikä liittyy huonoon ennusteeseen
  

 Tumor cells adhere to the ECM, which provides a matrix environment for permeation of tumor cells through the basal lamina and underlying interstitial stroma of the connective tissue. Overexpression of matrix metalloproteinases (MMPs) and other proteases by tumor cells allows intravasation of tumor cells into the circulatory system after degrading the basement membrane and ECM (3). Several families of MMPs are involved in atherogenesis, myocardial infarction, angiogenesis, and tumor invasion and metastases (4-7). 
MMP expression is highly regulated in normal cells, such as trophoblasts, osteoclasts, neutrophils, and macrophages. Elevated levels of MMPs have been found in tumors associated with a poor prognosis for cancer patients (8).

• On olemassa neljä endogeenia kudosestäjää näille mmetalloproteinaaseille (TIMP). Ne säätävät  matrixmetalloproteinaasien aktiivisuutta mikä johtaa  tuumorikasvun ja matastasoitumisen  estoon

There are four members of endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), which regulate the activity of MMPs leading to inhibition of tumor growth and metastasis (9, 10).

• TIMP-2 on  angiogeneesin bifunktionaalinen inhibiittori(1)  N-terminaalilla  estämällä  MMP-aktiivisuutta  ja endoteelisolun proliferaatiota sitoutumalla   alfa3beeta integriiniin. .ja (2)  MMP:stä  riippumattomasti  se omaa antiangiogeenisyyttä   C-terminaalilla.

 TIMP-2 (TIMP2) is a bifunctional inhibitor of angiogenesis
 by inhibition of proteinase activity of MMPs and endothelial cell proliferation via binding to α₃β₁ (the N-terminal domain) and by MMP-independent anti-angiogenic activity (the C-terminal domain) (11, 12).

•  Kang et al.  tekivät fuusioproteiinin  HSA-TIMP2. liittäen  TIMP2:n   N-terminaalisen domaanin ihmiseerumin albumiinin  C-terminaaliin (HSA)  ja transfektoivat sen hiivaan, ja sitä erittyi   helposti.  Tässä eriteproteiinissa HSA-TIMP2 oli säilynyt C- terminaalin  anti- angiogeeninen ominaisuus ja hieman MMP-inhibitorista aktiivisuutta N-päädyssä.

 Kang et al. (13) fused the N-terminal domain of TIMP2 to the C-terminus of human serum albumin (HSA) to form HSA/TIMP2 fusion protein (HSA-TIMP2), which is readily secreted by the transfected yeast Saccharomyces cerevisiae. HSA-TIMP2 retains its anti-angiogenic activity at the C-terminal domain with little MMP inhibitory activity at the N-terminal domain.

• Lee et al.  jatkoivat fuusioproteiinitutkimuksia ja havaitsivat koe-eläimessä  maksimaalisesti   inhiboitumatonta  tuumorikasvua.

Lee et al. (14) have evaluated Cy5.5-HSA/TIMP2 (Cy5.5-HSA-TIMP2) for in vivo near-infrared (NIR) fluorescence imaging of rat prostate MLL tumors in nude mice showing maximum tumor accumulation at 2 d after injection.

•  INTEGRIINIT ovat  heterodimeerisiä glykoproteiineja solun pinnalla ja ne välittävät monenlaisia biologisia tapahtumia kutien solu-solu ja  ja solu- matrix interaktioita. INTEGRIINIT  muodostuvat  alfa ja beeta alayksiköistä ja ne ovat tärkeitä solun adheesiossa ja signaalin johtamisessa.   α_vβ₃ integriini on  huomattavin reseptori tuumorin kasvun, invasiivisuuden, metastasoitumisen, tuumorin aiheutaman angiogeneesin, tulehduksen, osteoporoosin ja nivelreuman ollessa kyseessä.  yhteydessä.   Tuumorisoluissa ja aktivoituneissa endoteelisoluissa on α_vβ₃ integriinin (vitronektiini)   ilmenemä vahvaa, kun taas lepäävissä endoteelisoluissa ja usiemmissa normaalikudoksissa  sen ilmenemä on heikkoa.

 Integrins are a family of heterodimeric glycoproteins on cell surfaces that mediate diverse biological events involving cell–cell and cell–matrix interactions (15).
 Integrins consist of an α and a β subunit and are important for cell adhesion and signal transduction. The α_vβ₃ integrin is the most prominent receptor affecting tumor growth, tumor invasiveness, metastasis, tumor-induced angiogenesis, inflammation, osteoporosis, and rheumatoid arthritis (16-21).
 Expression of the α_vβ₃ integrin is strong on tumor cells and activated endothelial cells, whereas expression is weak on resting endothelial cells and most normal tissues. 
α_Vβ₃ is a type of integrin that is a receptor for vitronectin.^[1] It consists of two components, integrin alpha V and integrin beta 3 (CD61), and is expressed by platelets. Furthermore it is a receptor for phagocytosis on macrophages or dendritic cells.^[2]
Inhibitors like etaracizumab may be used as antiangiogenics.

• RGD- sekvenssiä käyttää tunnistusmotiivina ECM-proteiinit vitronektiini, fibrinektiini,  laminiini ja kollageeni, kun ne sitoutuvat useisiin integriineihin.   α_vβ₃ antagonisteja on tutkittu  anti-tuumoriaineina ja anti-angiogeenisinä aineina. useita RGD- peptidejä on käytetty isotoopeilla merkattuna tuumorien ja tuumoriangiogeneesin tutkimuksissa, esim  glioblastoman tutkimukseen on tekniikkaa sovellettu. .. Etaracizumabi on  vitronektiinin  antagonisti ja antiangiogeneesiaineena käytetty.

 The peptide sequence Arg-Gly-Asp (RGD) has been identified as a recognition motif used by extracellular matrix proteins (vitronectin,fibronectin,  laminin, and collagen) to bind to a variety of integrins, including α_vβ₃. The α_vβ₃ antagonists are being studied as anti-tumor and anti-angiogenic agents (18, 22, 23).  Various radiolabeled RGD peptides (antagonists) have been introduced for imaging of tumors and tumor angiogenesis (24).
Choi et al. (25) conjugated multiple c(RGDfK) peptides to HSA-TIMP2 to enhance the binding capacity of the protein (RGD-HSA-TIMP2) to tumors and their vasculatures. ⁶⁸Ga-NOTA-RGD-HSA-TIMP2 and ⁶⁸Ga-NOTA-HSA-TIMP2 have been studied as potential positron emission tomography (PET) probes for imaging α_vβ₃ integrin receptors in nude mice bearing human glioblastoma U87MG tumors.

• Suomalaista tekstiä INTEGRIINEISTÄ:  (Wikipedia) Kuva ja selitys.

Integriini

Integriinin kaavamainen rakenne

Integriinit ovat tarttumisreseptoreja, jotka läpäisevät solukalvon. Ne yhdistävät solun tukirangan soluväliaineeseen. Integriinit läpäisevät solukalvon yhden kerran, suurin osa niistä sijaitsee solun ulkopuolella.
Kaikki integriinit koostuvat kahdesta eri proteiinista, α- ja β-integriinistä. Sekä α-, että β-alayksiköitä ja niiden muodostamia reseptoreita kutsutaan integriineiksi.
 Integriinit voidaan ryhmitellä esimerkiksi tärkeimmän reseptorinsa mukaan kollageeni-, laminiini-, fibronektiini-, tenaskiini-, fibrinogeeni-, vitronektiini- ja tulehdussolujen solu-solureseptoreihin. Yleensä integriinit kiinnittyvät useampaan kuin yhteen soluväliaineen proteiiniin. Myös yhdenlaisella soluväliaineen proteiinilla voi olla useita eri integriinejä reseptoreinaan.
Integriinit ankkuroivat soluja kiinni kudoksiin ja niillä on myös tehtävä solujen liikkuessa kudoksissa. Solut käyttävät niitä myös saadakseen tietoa ympäristöstään siten, että integriinin kiinnittyminen ligandiinsa saa aikaan viestin välittymisen soluun. Integriinit tunnistavat ligandissaan kohdan, joka muodostuu kolmesta aminohaposta ja kiinnittyvät tähän.
 Esimerkiksi fibronektiinistä on löydetty arginiini-glysiini-asparagiinihappojakso (RGD-jakso), joka yleensä sijaitsee proteiinista ulostyöntyvässä lenkissä. Tähän jaksoon perustuu solujen vuorovaikutus useiden proteiinien kanssa, jotka sijaitsevat soluväliaineessa. Kaikki integriinit eivät kuitenkaan tunnista RGD-jaksoa, vaan käyttävät muita tunnistuskohtia. Soluviljelmissä solut tarttuvat soluväliaineeseen tarttumis- eli fokaaliadheesiokohtien avulla. Tällöin integriinejä kerääntyy yhteen. Samalla solun sisällä solun tukirangan proteiineja kerääntyy samaan kohtaan ja liittävät integriinejä aktiinisäikeisiin.
Eri integriinien esiintyminen kudoksissa vaihtelee, ja niiden puute tai mutaatio voi aiheuttaa erilaisia sairauksia. Esimerkiksi kollageenireseptoreja on epiteelisoluissa, verihiutaleissa, rustoissa ja luussa. Laminiinireseptoreita on useissa eri kudoksissa.
Alayksikön α3β1 puutteen on huomattu aiheuttavan poistogeeniselle hiirelle muun muassa keuhkojen ja munuaisten kehityshäiriöitä. Ihmiselle mutaatio laminiinireseptorissa α6β4 aiheuttaa ihon rakkulasairauden. Fibronektiinireseptoreja ja vitronektiinireseptoreja esiintyy muun muassa epiteelisoluissa parantuvassa haavassa.
Solujen liikkuminen on yhteistoimintaa tarttumisreseptoreiden ja solun tukirangan välillä. Solujen vaellusta väliainetta pitkin kutsutaan solumigraatioksi. Solukalvosta syntyy laskos, lamellipodi, jonka eteenpäintyöntyvään kärkeen muodostuu uusi fokaaliadheesio. Fokaaliadheesiossa integriinit kiinnittyvät soluväliaineseen. Liikkumisen saa aikaan aktiinin ja myosiinin liike. Liikkumiselle ei ole välttämätöntä, että vanhat fokaaliadheesiot puretaan, vaan solu voi repäistä itsensä irti.

• Heino, J., Vuento, M.: Solubiologia. Porvoo: WSOY, 2004. ISBN 951-0-28955-8

• Reseptorit

COPD (Keuhkoahtaumatauti) ja MMP/TIMPepätasapaino sekä ADAM33. Polymorfiat Huom: Akt. D-vit.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22209925

LÄHDE: Metalloproteaasit (MMP, ADAM) , antimetalloproteaasit (TIMP) ovat  epätasapainossa kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa:  geneettisiä tekijöitä ja terapia-implikaatioita.

Mocchegiani E, Giacconi R et al.
Metalloproteases/anti-metalloproteases imbalance in chronic obstructive pulmonary disease: genetic factors and treatment implications.Curr Opin Pulm Med. 2011 Dec;17 Suppl 1:S11-9. doi: 10.1097/01.mcp.0000410743.98087.12. Translational Research Centre of Nutrition and Ageing, Scientific and Technological Area, Italian National Research Centres on Ageing (INRCA), Ancona, Italy.

TIIVISTELMÄ

•  Tämän työn tarkoituksena on kuvata, miten  kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD, ruots. KOL)   MMP , ADAM, TIMP  polymorfiat osallistuvat  taudin kehittymiseen ja pahenemiseen   ja mikä rooli alfa-2 makroglobuliinilla tässä on   Kohdistetaan huomiota pelkästään   synteettisillä MMP inhibiittoreilla tai    nykyisiin COPD lääketerapioihin kombinoiden     tehtyyn interventioon  tarkoituksena  saada korjatuksi  MMP/TIMP epätasapainotilannne.

The aim is to describe the involvement of matrix metalloprotease (MMP), A Disintegrin And Metalloproteases (ADAM), tissue inhibitors of MMP (TIMP) polymorphisms and the role of α-2 Macroglobulin (α-2M) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) development and progression, with a focus on interventions with synthetic MMP inhibitors alone or associated with current drugs used in COPD therapy in order to restore MMPs/TIMPs imbalance.

• Viimeaikaisia havaintoja  Vanhemmillä henkilöillä COPD on johtavia kuolinsyitä. .  Sitä luonnehtii progressiivinen ilmavirtauksen kaventuminen, mikä ilmenee alentuneena 1 sek.  uloshengitystilavuutena  (FEV1) ja suhteen  FEV1(FVC vitaalikapasiteetti (%)  alenemana. 

COPD is one of the major causes of death in the elderly. Characterized by progressive development of airflow limitation manifested by decreased forced expiratory volume in one second (FEV1) and reduction in the percentage of FEV1/forced vital capacity. 

• Patogeneesissa on suurena  osatekijänä  metalloproteaasien  ja ADAM- proteiinien   (MMPs) ADAMs) ja anti-metalloproteaasien   (TIMPs, alfa-2M)  epäsuhta, josta johtuu MMP- ylituotantoa eikä TIMP tai alfa -2M pysty tarpeeksi vastavaikuttamaan

The major pathogenic role is played by metalloproteases (MMPs, ADAMs)/anti-metalloproteases (TIMPs, α-2M) imbalance, which is responsible for MMP overproduction not sufficiently counteracted by TIMPs or α-2M. 

•  Tästä epätasapainosta metalloproteaasien ja niitten  estäjien kesken  keuhkon extrasellulaarinen matrix (ECM)  tuhoutuu ja pienet hengitystiet tukkeutuvat ja ilmenee  emfysemaa, keuhkolaajentumaa.

As a consequence, the lung extracellular matrix is destroyed with obstruction of small airways and appearance of emphysema.

YHTEENVETO

• COPD  (keuhkoahtauma-)  tautia aiheuttaa pääasissa tupakansavu tai jotkin kaasut ja ilman saasteet, mutta geneettisilläkin tekijöillä on osuutensa. Näihin kuuluu  polymorfiat seuraavissa  tekijöissä, jotka tässä yhteydessä ovat relevantteja: MMP  (MMP1, MMP2, MMP9, MMP12),  ADAM  (ADAM33) ja TIMP (TIMP1, TIMP2) ja  tulehdus sekä tupakanpolttotavat omaavat avainosuutta erityisesti niillä, joilla on  geneettisesti epäsuotuisat   alleellit  
• Tällaisten polymorfioitten  keskinäiset assosioitumiset ja nykyiset  lääkkeet  raivaavat tietä yksilöllisesti koostetuille  terapioille, joilla on kliinisesti suuri merkitys.

The disease is mainly caused by exposure to cigarette smoke or noxious gases and air pollutants, but also genetic factors are involved. Among them, polymorphisms of MMPs (MMP1, MMP2, MMP9, MMP12), ADAMs (ADAM33) and TIMPs (TIMP1, TIMP2) are relevant, in which the inflammation and the smoking habit play key roles especially in unfavorable allele carriers.
 The association between these polymorphisms and the current drugs paves the way for personalized therapy with a great impact at clinical level.
Päivitys 19.4. 2014 

KASKADIKUVA: Miten verisuonen endoteelisolu pysyy stabiilina Perisyytti, endoteelisolu.

http://books.google.se/books?id=e9kCIepCNBsC&pg=PA196&lpg=PA196&dq=proMMP-ADAMs&source=bl&ots=Armqcfn0hg&sig=on3cWuGnnsFdnBX_1NZ_fwZ3t50&hl=sv&sa=X&ei=K6bHUNS7LvPU4QS294HoCw&sqi=2&ved=0CEgQ6AEwAw#v=onepage&q=proMMP-ADAMs&f=false

Katso artikkelin sivu  195. kuvassa on suonituppea enoteelisoluineen ja perisyyteineen, basaalimembraani näkyy myös.
Tämä on mielestäni paras kuva, joka täydentää MMP-TIMP kaskadia.  ADAMs mahtuu mukaan karttaan.   Jokin niistä esiintyy jonkin tietyn MMP:n kanssa  ja vaikuttaa proMMP välimuotoon aktivoiden MMP:ksi tyypillisellä sheddase-tekniikalla.
Päivitys 18.4. 2014 

Oxford-lista (2014) löydetyistä MMP ja TIMP entsyymeistä . Vastaava kromosomiasema.

http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/69/3/562/T2.expansion.html

Päivitys 17.4. 2014

1. AbstractFree
2. » Full Text (HTML)Free
3. Full Text (PDF)Free

Navigate This Article

1. Top
2. Abstract
3. 1. Introduction
4. 2 Biological activities of MMPs and cardiovascular diseases
5. 3 General structural features of MMPs
6. 4 MMPs and their domain arrangements
7. 5 Three-dimensional (3D) structures of MMPs
8. 6 Activation of proMMPs
9. 7 The role of non-catalytic domain of MMPs in substrate specificity: An insight into collagenolysis
10. 8 The role of hemopexin domains in proMMP-2 activation by MT1-MMP (MMP-14)
11. 9 Palmitoylation of MT1-MMP and cell migration
12. 10 Endogenous inhibitors of MMPs
13. 11 Inhibition mechanism of TIMPs and TIMP variants
14. 12 Conclusions and future prospects
15. Acknowledgements
16. Footnotes
17. References

MMP, TIMP, p53 ja lymfoma

May 23, 2009

MMPs ja TIMPs
Matrix-Metalloproteinaaseista ja niiden inhibiittoreista TIMP
 on tulossa Suomesta Oulun Yliopistosta väitöskirja

LÄHDE: Kyllönen Heli. 
Gelatinases, their tissue inhibitors and p53 in lymphomas
 Lääketieteellinen tiedekunta, Kliinisen lääketieteen laitos, Syöpätaudit ja sädehoito, Oulun yliopisto (2009) ISBN 978-951-42-9131-9 (PDF) ISSN 1796-2234 (Online) URN:ISBN:9789514291319
http://herkules.oulu.fi/isbn9789514291319/

LYMFOOMAT ovat heterogeeninen pahanlaatuisten tautien ryhmä, jossa kuitenkin on hyvä ennuste ja monet paranevat. Lymfoomat ovat kemoterapia-ja sädeherkkiä ja moni henkilö saadaan tervehtymään relapsistakin, jolloin jälkikontrollin pitää olla tehokasta. Relevanttienkaan radiologisten kuvausten antama ennuste tulevien relapsien mahdollisuudesta on kuitenkin kehno. Sentakia tarvitaan biologisia prognostisia ja ennustetta selventäviä merkitsijöitä, joitten avulla pystyttäisiin seulomaan esiin korkean relapsiriskin henkilöt jo diagnoosihetkellä tai jatkoseurannan aikana. Vaikka lymfoomanhoidossa on edistytty nopeasti, on niitäkin, jotka vielä menehtyvät tähän tautiin. Siksi on tarvetta hankkia enemmän tietoa lymfooman olennaisista biologisista piirteistä.

Gelatinaaseilla ( matrixmetalloproteinaaseilla MMP2 ja MMP-9) ja niiden kudosinhibiittoreilla TIMP-1 ja TIMP-2 on havaittu olevan osuutta kiinteiden tuumoreitten progressoitumisessa.

 Tuumoria vaimentava eli suppressoiva geeni on TP53 (guardian of the cell).
p53 grrnin mutatoituminen ja sen koodaaman valkuaisaineen yliesiintymä assosioituu elossapysymiseen useimmissa syöpätyypeissä. On myös jotain näyttöä siitä, että samaisilla proteiineilla olisi myös lymfoomissa prognostista merkitystä.

Tässä tutkimuksessa selvitetään lymfoomista gelatinaasien (MMPs) ilmenemä kudoksessa, niiden pitoisuudet plasmassa ja kliininen merkitys.
 Samoin selvitetään niiden kudosdinhibiittorit TIMPs lymfoomissa.

Materiaalina oli 249 primääriä kudosnäytettä Hodginin tauti (HD) potilailta tai follikulaarista tai diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavilta. Näistä näytteistä analysoitiin gelatinaasien (MMPs) ja (tai) niiden inhibiittorien (TIMPs) expressoituminen käyttämällä immunohistokemiallisia tutkimusmenetelmiä.
Follikulaarisen lymfooman suhteen tutkittiin myös p53-proteiini.

 Kerättiin plasmanäytteet 126 lymfoomapotilaalta ja 44 terveeltä kontrollilta ja nämä tutkittiin ELISA-menetelmällä.

TIMP-1 expressio korreloi Hodginintaudissa suuritilavuuksisiin kasvannaisiin ja nodulaarisen skleroosin alatyyppiin
 Follikulaarisessa lymfoomassa oli p53 tekijän liiallisuus  elossapysymisen riippumaton huonon prognoosin faktori ja histologisen transformaation ennuste.

 Plasman MMP-2 / TIMP-2 kompleksi vaikutti sopivan mahdolliseksi jatkoseurannan merkitsijäksi ennustettaessa lymfoomapotilaan relapsin riskiä.

Vastadiagnosoiduissa lymfoomapotilaissa ja niissä, joilla oli remissio havaittiin epänormaalisti kohonneet plasmapitoisuudet seuraavista merkitsijöistä:
MMP-2-TIMP-2 kompleksi, proMMP-2, TIMP-2 ja proMMP-2/TIMP-2 suhde – kun verrattiin terveissä kontrolleissä esiintyviin arvoihin. Mutta näiden mittareiden kliinistä merkitsevyyttä tarvitsee selvittää jatkotutkimuksin.

Avainsanoja:
biological marker, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) , immunohistochemistry, lymphoma,
MMP-2, matrix metalloproteinase 2,
MMP-9, matrix metalloproteinase 9,
prognosis, survival,
TIMP-1 , tissue inhibitor of metalloproteinase-1,
TIMP-2, tissue inhibitor of metalloproteinase-2,
tumor suppressor protein p53

KUVA (Allaolevat viiteet eivät ole tästä väitöskirjasta)
  Vertaa peruskaava MMP/TIMP suhteesta.
http://www.med.unibs.it/~airc/sandra/fig_1-2.gif
http://herkules.oulu.fi/isbn9514264916/html/graphic22.png
http://journals.prous.com/journals/dnp/20051805/html/dn180317/images/heiland_f2.gif
http://www.nature.com/ki/journal/v58/n5/images/4491846f1.gif
http://www.med.unibs.it/~airc/sandra/fig_1-4.gif
Näissä kuvissa ei ole viallisen hematopoieesin alkuvaiheen tapahtumista kuvaa.
23.5.2009
Päivitystä 16.4. 2014.