Lymen neuroborrelioosi ja liquorin MMP-kirjo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=TIMP-1+in+Lyme+neuroborreliosis

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Mar;68(3):368-71.

Upregulation of matrix metalloproteinase-9 in the cerebrospinal fluid of patients with acute Lyme neuroborreliosis.Kirchner A¹, Koedel U, Fingerle V, Paul R, Wilske B, Pfister HW

Abstract

It was investigated
 (1) whether metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-3, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1, the natural tissue inhibitor of MMP-9) are increased in the CSF of patients with Lyme neuroborreliosis and
(2) whether macrophages can express MMP-9 when stimulated with Borrelia burgdorferi. Zymography showed MMP-9 activity in 26 of 31 (84%) CSF samples from patients with acute stage 2 Lyme neuroborreliosis, but not in 20 controls with non-inflammatory neurological disorders.

 Activity of MMP-2 was detected in all CSF samples in both patients with neuroborreliosis and controls, suggesting a constitutive release of MMP-2.

Using enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) MMP-3 (which can activate MMP-9) was detected in low concentrations in the CSF of 13 of 29 patients with neuroborreliosis, but not in controls.

TIMP-1 was increased twofold in CSF samples from patients with neuroborreliosis in comparison with the controls.

MMP-9 activity was induced in vitro in a mouse macrophage cell line (RAW 264.7) when stimulated with two different genospecies of B burgdorferi (B garinii, B afzelii ). This MMP-9 activity was reduced in a dose dependent manner when macrophages stimulated with B burgdorferi were coincubated with NF-kappaB SN50, a cell permeable peptide which inhibits the translocation of NF-kappaB into the nucleus of stimulated cells.

 The data show that (1) MMP-9 activity is present in the CSF of patients with neuroborreliosis,
 (2) macrophages stimulated with B burgdorferi are a possible source of MMP-9 increase, and
(3) activation of NF-kappaB may play a part in the upregulation of MMP-9 by B burgdorferi.

PMID:

10675223

PMCID:

PMC1736835

[Indexed for MEDLINE]

Free PMC Article

M. Jonssonin väitöskirjasta: MMP-9, TIMP-1 ja aivojen valkea aine aivokammion koko

Väitöskirja huhtikuulta 2012 Göteborgin yliopistosta:

Michael Jonsson: White matter changes in patients with cognitive impairment- clinical and pathophysiological aspects.  ISBN 978-91-628-8447-5.

ISOJEEN AIVOJEN VALKEAN AINEEN muutokset  ( White  matter changes )  (WMC)  edustavat tavallista ikään kuuluvaa tilaa ja niitä voidaan havaita tietokonetomografialla (CT, computed tomography)) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI, magnetic resonance imaging)), mutta  valkoisen aineksen muutosten  ennusteellisia ( prognostisia), oireellisia ( symtomatologisia)  ja  biokemiallisia osatekijöitä tunnetaan vain osittain.

 Tässä väitöskirjassaan tutkija haluaa selvittää

• missä suhteessa kliinisiin ilmiöihin  nämä  aivoselkäydinnesteanalyyseistä (likvorista)  havaitut WMC  muutokset ovat sellaisissa  potilaissa , joilla on   lievää kognitiivista häiriötä (MCI, mild cognitive impairment) tai  dementiaa.

• terveiltä  erilaisia rakenteellisiä biomerkitsijäaineita, jotka mahdollisesti heijastaisivat   valkean aivoaineen muutosten (WMC)  patofysiologiana prosessia . 

ENSIKSI  hän havaitsi merkitsevää assosioaatiota  aivojen valkean aineen muutosten (WMC)  sekä iän, sukupuolen, verenpaineen, iskemisen sydäntaudin ja TIAkohtausten/ lievän aivohalvauksen kesken.  Edelleen hän totesi  merkitsevää assosiaatiota WMC:n ja apatian, henkisen hitauden, estojen löyhyyden (disinhibition , kävelyhäriöitten ja fokaalisten neurologisten oireiden kesken, mutta  hän ei todennut assosiaatiota  depressiivisen mielialaan.

TOISEKSI  hän analysoi  aivoselkäydinnesteesteen Alzheimerin taudille (AD)  tyypilliset biomarköörit, joita ovat

•  beeta-amyloidin  1-40 fragmentti ja 1-42 fragmentti
•  sAPP proteiinin  alfa- ja ja beeta-pilkkoutumalla muodostuneet  liukoiset proteiinit ( S-smyloidi prekursoriproteiini alfa (s-APPalfa)   ja  S- amyloidi prekursoriproteiini beeta (S-APPbeeta)
•  totaalinen  tau (T-tau)
•  hyperforfosyloitunut  tau (P-tau).

Vaskulaariselle dementialle (VaD) tyypilliset marköörit, jotka ovat :

• neurofilamenttiproteiinin kevyt alayksikkö (NFL, neurofilament protein light subunit)
• sulfatidi  ( myeliinissä sijaitseva,  muodostumiseensa K1-vitamiinia tarvitseva  aivolipidi)
• CSF/S- albumiinisuhde

Näistä hän totesi, että neurofilamentit NFL ja sulfatidit  heijastivat  vaskulaarista dementiaa (VaD) eivätkä  olleet  Alzheimerin taudin (AD)  biomarköörejä.

KOLMANNEKSI tutkija havaitsi, että  progressiiviseen valkoisen aivoaineksen  muutoksiin  assosioitui   myeliinilipidin sulfatidin matalat likvorpitoisuudet.  Mutta    progressiivisiin WMD-muutoksiin   ei assosioitunut  NFL  biomarköörien poikkeama eikä AD biomarköörit.

NELJÄNNEKSI tutkija havaitsi, että  valkoisen aivoaineen  muutokset (WMC) assosioituivat aivokammioitten atrofiaan, mikä taas puolestaan liittyi neurofysiologiseen dysfunktioon.
 Edelleen hän havaitsi, että  TIMP-1 ( metalloproteiinaasien kudosestäjä)  sekä NFL ja sAPPbeeta  olivat suhteessa sekä aivokammion atrofiaan että  valkoisen aivoaineksen muutoksiin. Ainoa merkitsijä  valkoisen aivoaineksen muutosten progredioitumisesta oli matrix  metalloproteinaasi MMP-9.

JOHTOPÄÄTÖS
Tulokset viittaavat siihen, että valkoisen aivoaineksen muutokset  potilailla, joilla esiintyy kognitiivista huononemaa ovat riippumattomasti suhteessa  dysexekutiivisuuden (häiriö,  missä ehkä jo synapsitasoisten   päätösten teossa on vaikeuksia)  sukuiseen   käytökselliseen profiiliin, verisuonistohäiriöihin ja non-AD biokemialliseen profiiliin , mikä liittyy suoniseinämän patologiaan ja demyelinisoitumiseen. Löydöksellä lie sovellutusta AD taudin ja vaskulaarisen kognitiivisen häiriön  määrittelyyn ja nosologiseen tuntemukseen

(Kommenttini:
 Aiemmin  on todettu että TIMP-1 säätyy ylös kudosfibroosissa  ja syövissä.)
Päivitys 18.4. 2014 

TIMP-1 kudosfibroosissa ja syövässä . TIMP-1 geenin säätelystä. UTE-1

LÄHDE:  
Trim JE, Samra SK,et al.  Upstream tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) element-1, a novel and essential regulatory DNA motif in the human TIMP-1 gene promoter, directly interacts with a 30-kDa nuclear protein. J Biol Chem. 2000 Mar 3;275(9):6657-63. UK

Tiivistelmä, Abstract

•  TIMP-1 proteiinin ja sen mRNA :n ylössäätymää tavataan ihmisen taudeissa, kuten  syövissä ja kudosfibrooseissa .

• . TIMP-1 geenin ilmentymä välittyy  pääasiassa  geenitranskription tasolta ja  siihen osallistuu usea hyvin tunnettu transkriptiotekijä kuten  ne , jotka kuuluvat  AP-1-, STAT-, Pea3/Ets perheisiin.

• Tässä tutkimuksessa käytetty DNAaasi-1  identifioi   yhden  uuden  säätelyelementin(5'-TGTGGTTTCCG-3')   ihmisen  TIMP-1 geeni promoottorista  nimeltään  upstream TIMP-1 element-1 (UTE-1). Havaittiin, että se on essentielli ihmisen TIMP-1 promoottorin  transkriptioaktiivisuudelle.   UTE- 1 tekee suoran interaktion 30 kDa tumaproteiinin kanssa  jota esiintyi kaikissa testatuissa soluissa.  Tutkijat ovat sitä mieltä että tämä UTE-1 on  uusi säätelyelementti, joka yhdessä kombinoituneena  sen soluperäiseen sitovaan proteiiniinsa voi  olla tärkeä komponentti TIMP-1 ilmenemän kontrollimekanismissa  normaaleissa ja patologisissa tiloissa.

Elevated expression of the tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) protein and mRNA has been reported in human diseases including cancers and tissue fibrosis.
 Regulation of TIMP-1 gene expression is mainly mediated at the level of gene transcription and involves the activation of several well known transcription factors including those belonging to the AP-1, STAT, and Pea3/Ets families.  In the current study, we have used DNase-1 footprinting to identify a new regulatory element (5'-TGTGGTTTCCG-3') present in the human TIMP-1 gene promoter. Mutagenesis and transfection studies in culture-activated rat hepatic stellate cells and the human Jurkat T cell line demonstrated that the new element named upstream TIMP-1 element-1 (UTE-1) is essential for transcriptional activity of the human TIMP-1 promoter.

Electrophoretic mobility shift assay studies revealed that UTE-1 can form protein-DNA complexes of distinct mobilities with nuclear extracts from a variety of mammalian cell types and showed that induction of a high mobility UTE-1 complex is associated with culture activation of freshly isolated rat hepatic stellate cells. A combination of UV-cross-linking and Southwestern blotting techniques demonstrated that UTE-1 directly interacts with a 30-kDa nuclear protein that appears to be present in all cell types tested. We conclude that UTE-1 is a novel regulatory element that in combination with its cellular binding proteins may be an important component of the mechanisms controlling TIMP-1 expression in normal and pathological states.

Free full text
Päivitys 18.4. 2014 

Metalloproteinaasit tulleet biomerkitsijöiden joukkoon dementioitten differentiaalidiagnostiikassa

Maria Bjerke niminen tutkija mainitsee metalloproteinaasien osuudesta eri dementioitten differentiaalidiagnoosissa. Otan hänen artikkeleistaan sitaatin PubMed hakulaitteesta:

Bjerke M, Zetterberg H, Edman A, Blennow K, Wallin A, Andreasson U. J.
 Cerebrospinal Fluid Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases in Combination with Subcortical and Cortical Biomarkers in Vascular Dementia and Alzheimer's Disease.
 Alzheimers Dis. 2011 Aug 22. [Epub ahead of print]

Likvorin MMP- proteinaaseja ja TIMP-metalloproteinaasinestäjiä kombinoituna VD ja AD tautien subkortikaalisiin ja kortikaalisiin biologisiin  merkitsijöihin.


Suomennosta  abstraktista: 

•  Alzheimerin tauti (AD)  ja vaskulaarinen dementia (VaD)  ovat kietoutuneet  sekamuotoisella dementialla  ( (MD)   toisiinsa   sisältäen  eri asteisia AD-taudin patologioita kombinaatiossa kerebrovaskulaariseen tautiin. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää, onko olemassa   eroa aivoselkäydinnesteen  tiettyjen proteiinien profiilissa, jos tautina on   vaskulaarinen  dementia  (VaD) tai subkortikaalinen vaskulaarinen  tauti (SVD), johon liittyy liittyy  sekamuotoista dementiaa (MD)  tai Alzheimerin tauti (AD)  tai jos on kyse terveista kontrollihenkilöistä

Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia (VaD) are intertwined by mixed dementia (MD) harboring varying degrees of AD pathology in combination with cerebrovascular disease.
The aim was to assess whether there is a difference in the cerebrospinal fluid (CSF) profile, of selected proteins, between patients with VaD and MD with subcortical vascular disease (SVD), AD, and healthy controls that could contribute in the separation of the groups.

•  Tutkimukseen sisällytettiin 30 kontrollihenkilöä, 26 SVD potilasta, 9 VaD potilasta, 17  MD potilasta ja 30 AD potilasta .

 The study included 30 controls, 26 SVD patients (9 VaD and 17 MD) and 30 AD patients. 

•  Valittujen proteiinien paneli käsitti seuraavat proteiinit

• totaali tau-proteiini (T-tau), 
• hyperfosforyloitunut  tau-proteiini (P-tau 181)
• amyloidi beeta 1-42 (Aβ1-42)
• kevyt neurofilamentti (NF-L) 
• myeliinin baasinen proteiini (MBP)
• sydämen rasvahappoja sitova proteiini (H-FABP)
• matrixmetalloproteinaasi MMP-1(Collagenase-1)
• MMP-2 (Gelatinase A)
•  MMP-3 (Stromelysin-1)
•  MMP-9 (Gelatinase B)  
•  MMP-10 (Stromelysin-2) 
• Metalloproteinaasin inhibiittori TIMP-1
• Mmetalloproteinaasin inhibiittori TIMP-2

The protein panel included total tau (T-tau), hyperphosphorylated tau 181 (P-tau181), amyloid β 1-42 (Aβ1-42), neurofilament light (NF-L), myelin basic protein (MBP), heart fatty acid binding protein (H-FABP), matrix metalloproteinases (MMP-1, -2, -3, -9, and -10), and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and -2)

•  Aivoselkäydin nesteen proteiinit määriteltiin kvantitatiivisesti immunokemiallisin menetelmin ja  tiedot analysoitiin  käyttäen algoritmia " multivariate discriminant algorithm ".

Immunochemical methods were utilized for quantification of the proteins in CSF and data analysis was performed with a multivariate discriminant algorithm.

•  SVD:n erottamisessa  AD:sta  auttoi eniten MBP pitoisuus, TIMP-1, P-Tau 181, NF-L, T-Tau, MMP-9, Abeeta1-42 ja MMP-2. Sensitiivisyys oli 89% ja spesifisyys 90%.

 The concentrations of MBP, TIMP-1, P-tau181, NF-L, T-tau, MMP-9, Aβ1-42, and MMP-2 contributed the most to the separation between SVD and AD, with a sensitivity of 89% and a specificity of 90% (AUC = 0.92). 

•  SVD:n erottamisessa terveistä kontrolleista toimi parhaiten MBP ja NF-L

MBP and NF-L performed the best in discriminating SVD from controls, 

•  AD:n erottamisessa terveistä kontrolleista toimi parhaiten T-Tau ja Abeeta 1-42.

while T-tau and Aβ1-42 contributed the most in segregating AD from controls.

  SVD taudin ja AD taudin erottamisessa  toimivat  seuraavat likvorin biomerkitsijät:
AD-patologiaa heijastivat T-Tau , P-Tau181 ja Abeeta 1-42.
Valkoisen aineen leesioita heijastivat NF-L ja MBP
ja matrixin muokkauttumista  heijastivat MMP-9 ja TIMP-1

 The CSF biomarkers reflecting AD pathology (T-tau, P-tau181, and Aβ1-42), white matter lesions (NF-L and MBP) and matrix remodeling (MMP-9 and TIMP-1) perform well in differentiating between SVD and AD patients.

• LÄHDE 2  Lisämerkitsijä AD-taudissa
  

Likvorin neurograniini AD taudissa synaptisen degeneraation merkkinä.
Thorsell A, Bjerke M, et al.

Neurogranin in cerebrospinal fluid as a marker of synaptic degeneration in Alzheimer's disease.

 Brain Res. 2010 Nov 29;1362:13-22. Epub 2010 Sep 25.

•  Synaptinen patologia esiintyy varhain Alzheimerin taudin kulussa ja synapsivaurion   biomerkitsijät likvorissa  saattavat muuntua varhain  tautiprosessissa.  

• Tässä tutkimuksessa  katsottiin postsynaptisen proteiinin neurograniinin likvorpitoisuus  potilailta joiden  kognitio oli lievästi heikentynyt tai joilla oli  AD sekä  kontrollihenkilöiltä 

Synaptic pathology occurs early in Alzheimer's disease (AD) development, and cerebrospinal fluid biomarkers for synaptic damage may be altered early in the disease process. In the present study we examined cerebrospinal fluid levels of the postsynaptic protein neurogranin in patients with mild cognitive impairment (MCI) or AD and controls.

•  Likvorin matala neurograniinipitoisuus  vaati immunosaostuksella rikastamista ennenkuin  massaspektrometrinen tunnistus  ja semi-kvantitatiivinen immunologinen analyysi voitiin suorittaa . Suhteellinen kvantitatiivimittaus  paljasti että neurograniini oli merkitsevästi lisääntynyt AD- ryhm,ässä verrattuna kontrolleihin , kun taas lievän kognitionalisen heikentymän ryhmä ei eronnut tilastollisesti  niin kontrolleista kuin AD- ryhmästäkään.

The low neurogranin level in cerebrospinal fluid required enrichment by immunoprecipitation prior to mass spectrometric identification and semi-quantitative immunoblot analysis. Relative quantification revealed a significant increase of neurogranin in the AD group compared with controls, while the MCI group was not statistically different from either controls or the AD group.

•  AD biomerkitsijöiden pitoisuudet( T-tau, P-tau 181 ja Abeeta 1-42) olivat merkitsevästi erilaiset kontolleilla ja lievän kognitiivisen jheikentymän ryhmässä verrattuna  AD- ryhmään, mutta näiden kolmen merkitsijän  erot eivät ollut merkitseviä   kontrollien ja lievää kognitiivistä heikentymää  potevien kesken.

The concentrations of the AD biomarkers T-tau, P-tau(181) and Aβ(42) were significantly changed in the control and MCI groups compared with the AD group, but no significant differences were found between the MCI group and controls for the three biomarkers. 

• Siitä huolimatta oli trendiä  neurograniinin, T-tau ja P-tau 181  pitoisuuksien  nousuun  lievää kognitiivista heikentymää poteivien ryhmässä verrattuna kontrolleihin.

Nevertheless, a trend towards increasing levels of neurogranin, T-tau and P-tau(181) was found in cerebrospinal fluid from MCI patients compared with controls.

•  Nousseet neurograniinipitoisudet  lievää kognitiivista heikentymää potevilla ja AD- taudissa saattavat heijastaa synaptista degeneraatiota.  Nämä tulokset yhdessä viittaavat siihen, että  likvorin neurograniini saattaisi olla arvokas  merkitsijä yhdessä  jo vahvistettujen AD - biomerkitsijöiden ohella AD-taudin varhaisdiagnostiikassa  ja pitäisi   tarkemmin selvittää neurograniinin diagnostinen arvo.

 The elevated neurogranin levels in the MCI and AD groups might reflect synaptic degeneration. These results together suggest that cerebrospinal fluid neurogranin might be valuable together with the established AD biomarkers in the early diagnosis of AD and warrants further studies to determine the diagnostic value of neurogranin.

Päivitys 17.4. 2014