Angiotensiini II , Hypertensio, kardiohypertrofia ja kardiomyofibroosi, MMP-2, MMP-7, ADAM17 (TACE)

Odenbach J¹, Wang X et al. 

 MMP-2 mediates angiotensin II-induced hypertension under the transcriptional control of MMP-7 and TACE. Hypertension. 2011 Jan;57(1):123-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.159525. Epub 2010 Nov 15.

Tiivistelmästä suomennosta.  Abstract

• Kardiovaskulaarisen taudin kehittyminen  liiallisesta Gq-kytkeytyneen reseptoriagonistin stimuloitumisesta  riippuu  sellaisesta signalointiverkostosta, johon osallistuu monia metalloproteinaaseja (MMPs) ja metalloproteinaasi-disintegraaseja(ADAMs).

Development of cardiovascular disease induced by excessive Gq protein-coupled receptor agonist stimulation depends on signaling networks involving multiple matrix metalloproteinases (MMPs) and metalloproteinase disintegrins (ADAMs). 

•  Tässä tutkijat ovat tehneet hypoteesin, että MMP-2, joka  on päägelatinaasi sydän- ja verisuonikudoksessa on  todennäköinen avaintekijä kardiovaskulaarisessa homeostaasissa.

Here, we hypothesized that MMP-2, being a major gelatinase in cardiac and vascular tissue, was likely to play a key role in cardiovascular homeostasis.

•  Menetelmät.

 Tutkijat kohditivat  tutkimuskensa MMP-2 metalloproteinaasiin käyttämällä komplementaarista ja kattavaa  lähestymistapaa , jossa  käytettiin  farmakologista inhibitiota ja  RNAi ( ja RNA-interferenssiä): Hiiriä käsiteltiin Angiotensiini- II:lla 12 päivää.  Tutkittiin hypertension kehittyminen , sydämen hypertrofiasta kardiomyosyytin hypertrofian merkitsijöin.  ja fibroosi ( fibroosin merkitsijöin)  ATII vaikutuksesta.

 We targeted MMP-2 using complementary and overlapping approaches involving pharmacological inhibition and RNA interference in mice treated with angiotensin II (1.4 mg/kg per day) for 12 days. We studied the development of hypertension (by tail cuff plethysmography), cardiac hypertrophy (by M-mode echocardiography, cardiomyocyte cross-sectional area, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis of hypertrophy marker genes), and fibrosis (by picrosirius red collagen staining and qRT-PCR analysis of fibrosis marker genes) in mice receiving angiotensin II.

•  Tulokset.  Angiotensiini II - infuusio sääti ylös MMP-2 proteinaasin  ja samalla  samanaikaisesti  hypertension, hypertrofian ja fibroosin kehittymisen.   Tämä  MMP-2:n  ylössäätyminen taas oli riippuvainen MMP-7:stä ja TACE (ADAM-17) tekijästä, joka on tuumorinekroosifaktori alfan konvertaasi.

We found that angiotensin II infusion upregulated MMP-2 concurrent with the development of hypertension, hypertrophy, and fibrosis. This upregulation of MMP-2 depended on MMP-7 and TACE (tumor necrosis factor-α convertase, ADAM-17).

•  Jos  kohdistettiin RNA-interferenssi MMP-7 -proteinaasiin ja  tähän konvertaasiin TACE,  vaimeni  angiotensiini-II:n  indusoima ylössäätö MMP-2:ssa.  ja esti hyperrtension kehittymisen kuten myös sydämen hypertrofian ja fibroosin kehittymisen. 

 RNA interference targeting MMP-7 and TACE attenuated the angiotensin II-induced upregulation of MMP-2 and prevented the development of hypertension, as well as development of cardiac hypertrophy and fibrosis.

• Ja päinvastoin:  Jos tehtiin farmakologinen inhibitio ja kohdistettiin  RNA interferenssi  suoraan MMP-2 proteinaasiin, vaimeni angiotensiini-II:n  indusoima  hypertensiivinen vaikutus   vaikuttamatta    sydämen hypertrofioitumiseen  ja fibrotisoitumiseen..  MMP-7 ja TACE (ADAM17)   entsyymien säätelyn alavirran puolella   MMP-2 välitti angiotensiini-II- indusoitua hypertensiota   mutta se ei  välittänyt  niitä vaikutuksia, jotka johtivat sydämen hypertrofiaan ja fibroosiin. 

  Tämä viittaisi MMP-2 proteinaasin  toiminnalliseen erikoistumiseen agonisti-indusoidun kardiovaskulaarisen taudin kehittymisessä, mikä taas  viittaisi mahdollisiin sovellutuksiin hahmoteltaessa metalliproteinaaseihin perustuvaa  hoitostrategiaa.

In contrast, pharmacological inhibition and RNA interference of MMP-2 attenuated angiotensin II-induced hypertension, without influencing development of cardiac hypertrophy or fibrosis. 
Downstream of MMP-7 and TACE (ADAM17) , MMP-2 mediated angiotensin II-induced hypertension, but did not mediate cardiac hypertrophy or fibrosis. This suggests a functional specialization of MMP-2 in agonist-induced cardiovascular disease development that has potential implications for the design of metalloproteinase-based therapeutic strategies.

Comment in

• Matrix metalloproteinases activities in hypertension: emerging opportunities. [Hypertension. 2011]

PMID:

21079048

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Free full text

Muistiin 21.4. 2014