måndag 21 april 2014
Angiotensiini II , Hypertensio, kardiohypertrofia ja kardiomyofibroosi, MMP-2, MMP-7, ADAM17 (TACE)
Odenbach J1, Wang X et al.
MMP-2 mediates angiotensin II-induced hypertension under the transcriptional control of MMP-7 and TACE. Hypertension. 2011 Jan;57(1):123-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.159525. Epub 2010 Nov 15.
Tiivistelmästä suomennosta. Abstract
- Kardiovaskulaarisen taudin kehittyminen liiallisesta Gq-kytkeytyneen reseptoriagonistin stimuloitumisesta riippuu sellaisesta signalointiverkostosta, johon osallistuu monia metalloproteinaaseja (MMPs) ja metalloproteinaasi-disintegraaseja(ADAMs).
Development
of cardiovascular disease induced by excessive Gq protein-coupled
receptor agonist stimulation depends on signaling networks involving
multiple matrix metalloproteinases (MMPs) and metalloproteinase
disintegrins (ADAMs).
We targeted MMP-2 using complementary and overlapping approaches involving pharmacological inhibition and RNA interference in mice treated with angiotensin II (1.4 mg/kg per day) for 12 days. We studied the development of hypertension (by tail cuff plethysmography), cardiac hypertrophy (by M-mode echocardiography, cardiomyocyte cross-sectional area, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis of hypertrophy marker genes), and fibrosis (by picrosirius red collagen staining and qRT-PCR analysis of fibrosis marker genes) in mice receiving angiotensin II.
In contrast, pharmacological inhibition and RNA interference of MMP-2 attenuated angiotensin II-induced hypertension, without influencing development of cardiac hypertrophy or fibrosis.
Downstream of MMP-7 and TACE (ADAM17) , MMP-2 mediated angiotensin II-induced hypertension, but did not mediate cardiac hypertrophy or fibrosis. This suggests a functional specialization of MMP-2 in agonist-induced cardiovascular disease development that has potential implications for the design of metalloproteinase-based therapeutic strategies.
- Tässä tutkijat ovat tehneet hypoteesin, että MMP-2, joka on päägelatinaasi sydän- ja verisuonikudoksessa on todennäköinen avaintekijä kardiovaskulaarisessa homeostaasissa.
- Menetelmät.
We targeted MMP-2 using complementary and overlapping approaches involving pharmacological inhibition and RNA interference in mice treated with angiotensin II (1.4 mg/kg per day) for 12 days. We studied the development of hypertension (by tail cuff plethysmography), cardiac hypertrophy (by M-mode echocardiography, cardiomyocyte cross-sectional area, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) analysis of hypertrophy marker genes), and fibrosis (by picrosirius red collagen staining and qRT-PCR analysis of fibrosis marker genes) in mice receiving angiotensin II.
- Tulokset. Angiotensiini II - infuusio sääti ylös MMP-2 proteinaasin ja samalla samanaikaisesti hypertension, hypertrofian ja fibroosin kehittymisen. Tämä MMP-2:n ylössäätyminen taas oli riippuvainen MMP-7:stä ja TACE (ADAM-17) tekijästä, joka on tuumorinekroosifaktori alfan konvertaasi.
- Jos kohdistettiin RNA-interferenssi MMP-7 -proteinaasiin ja tähän konvertaasiin TACE, vaimeni angiotensiini-II:n indusoima ylössäätö MMP-2:ssa. ja esti hyperrtension kehittymisen kuten myös sydämen hypertrofian ja fibroosin kehittymisen.
- Ja päinvastoin: Jos tehtiin farmakologinen inhibitio ja kohdistettiin RNA interferenssi suoraan MMP-2 proteinaasiin, vaimeni angiotensiini-II:n indusoima hypertensiivinen vaikutus vaikuttamatta sydämen hypertrofioitumiseen ja fibrotisoitumiseen.. MMP-7 ja TACE (ADAM17) entsyymien säätelyn alavirran puolella MMP-2 välitti angiotensiini-II- indusoitua hypertensiota mutta se ei välittänyt niitä vaikutuksia, jotka johtivat sydämen hypertrofiaan ja fibroosiin.
In contrast, pharmacological inhibition and RNA interference of MMP-2 attenuated angiotensin II-induced hypertension, without influencing development of cardiac hypertrophy or fibrosis.
Downstream of MMP-7 and TACE (ADAM17) , MMP-2 mediated angiotensin II-induced hypertension, but did not mediate cardiac hypertrophy or fibrosis. This suggests a functional specialization of MMP-2 in agonist-induced cardiovascular disease development that has potential implications for the design of metalloproteinase-based therapeutic strategies.
Comment in
- Matrix metalloproteinases activities in hypertension: emerging opportunities. [Hypertension. 2011]
- PMID:
- 21079048
- [PubMed - indexed for MEDLINE]
- Free full text
- Muistiin 21.4. 2014
Angiotensiini II
J Assoc Physicians India. 2005 May;53:472-6. Angiotensin-II behaves as an endogenous pro-inflammatory molecule.
Das UN. Author information Abstract
Angiotensin-II
regulates vascular tone, stimulates the release of pro-inflammatory
cytokines, activates NF-kappaB, increases oxidant stress, and suppresses
nitric oxide synthesis, and thus, it functions as an inflammatory
molecule. Since ACE is present in many tissues, this suggests that
angiotensin-II may play a significant role in atherosclerosis,
congestive cardiac failure, stroke, bipolar disorder, schizophrenia,
dementia, Alzheimer's disease, psoriasis, atopic and non-atopic
dermatitis, eczema, several acute and chronic inflammatory diseases, and
cancer, conditions in which inflammation is an aetiopathogenic factor.
Thus, ACE inhibitors and/or angiotensin-II receptor blockers could be of
benefit in these conditions. Furthermore, structural analogues of ACE
inhibitors and angiotensin-II receptor blockers could be developed that
possess anti-inflammatory actions without significant action on the
cardiovascular system. PMID:16124358 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Tetrasykliini estää kollagenaastyypin MMP proteinaaseja. Hyvä muistaa!.
http://allie.dbcls.jp/pubmed_all/MMPs;matrix+metalloproteinases.html
Agents Actions. 1993 Sep;40(1-2):124-8.
Several
tetracyclines (TETs) are potent inhibitors of collagenase (CGase) and
can inhibit connective tissue degradation in a variety of inflammatory
and degenerative disorders. The role of CGase in bone resorption by
osteoclasts (OC) remains unclear. Disaggregated OCs from chick embryos
were cultured for 24 h on devitalized bovine cortical bone +/- heparin
in the presence of various TETs. Doxycycline (Dox) inhibited pit
formation in a dose-dependent manner. CMT, a TET derivative which
inhibits matrix metalloproteinases (MMPs) but is not antimicrobial, also
inhibited chick OC bone resorption. Heparin markedly stimulated bone
resorption at 5 micrograms/ml, which was reversed by Dox, 5
micrograms/ml. TETs can reversibly inhibit both basal and
heparin-stimulated bone resorption by chick OCs. These findings suggest
that MMPs may play a role in osteoclastic bone resorption, and that safe
and effective inhibitors of MMPs, including certain TETs, might have a
potential therapeutic role.
Muistiin 21.4. 2014
Tämä on hyvä pitää mielessä, kun esiintyy sellaisia infektioita joiita karakterisoi sytokiinimyrksy ja MMP-proteinaasien laviini. Tässä mainitaan myös TC johdos joka ei ole edes antibioottinenkaan, vaikuttaa samaa kollagenaasi-inhibiitiota.
Muistiin 21.4. 2014
Tämä on hyvä pitää mielessä, kun esiintyy sellaisia infektioita joiita karakterisoi sytokiinimyrksy ja MMP-proteinaasien laviini. Tässä mainitaan myös TC johdos joka ei ole edes antibioottinenkaan, vaikuttaa samaa kollagenaasi-inhibiitiota.
ADAMTS 1 tietämyksestä. Perisyytti. Syöpäkakeksia?
Kromosomin 21 geenejä
| Recommended name:(Suositeltu nimi) A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1 Short name=ADAM-TS 1 Short name=ADAM-TS1 Short name=ADAMTS-1 EC=3.4.24.-
Alternative name(s):(Vaihtoehtoinen nimi).
METH-1 | |||||
| Gene names |
|
- Protein attributes (Tämän geenin koodaamasta proteiinista)
| Sequence length | 967 AA.(967 aminohappoa) |
| Sequence status | Complete.( Koko aminohappojärjestys on saatu selvitettyä) |
| Sequence processing | The displayed sequence is further processed into a mature form. |
| Protein existence | Evidence at protein level |
- General annotation (Comments) (Yleistä asiaa)
| Function | Cleaves aggrecan, a cartilage proteoglycan, and may be involved in its turnover By similarity.
Has angiogenic inhibitor activity. Active metalloprotease, which may be
associated with various inflammatory processes as well as development
of cancer cachexia. May play a critical role in follicular rupture. Ref.2 (Funktio: Pilkkoo aggrekaania, ruston proteoglykaania, ja voi osallistua sen turn over tapahtumaan. Omaa angiogeeneesiä estävää vaikutusta. On aktiivi metalloproteaasi, jolla lienee osuutta erilaisissa tulehdusprosesseissa kuten syövän kakeksian kehittymisessä. Sillä voi olla kriittinen osuus follikkelin rupturoitumisessa (fertiliteetissä) |
| Catalytic activity | Cleaves aggrecan at the 1938-Glu-|-Leu-1939 site, within the chondroitin sulfate attachment domain.Katalyyttinen aktiivisuus: Pilkkoo aggrekaania 1938Glu- 1939Leu kohdasta, kondroitiinisulfaatin(CS) kiinnittymiskohdassa. |
| Cofactor | Binds 1 zinc ion per subunit Kofaktoritoiminta: Sitoo yhden sinkkijonin alayksikköä kohden. . Ref.8 |
| Subcellular location | Secreted › extracellular space › extracellular matrix By similarity. Subsellulaarinen sijainti: Erittyy solun ulkoiseen tilaan. Spacer- domaani ja TSP-1 tyyppinen domaani ovat tärkeitä tiukassa interaktiossa ECM extrasellulaarimatriksiin. |
| Domain | The spacer domain and the TSP type-1 domains are important for a tight interaction with the extracellular matrix. The conserved cysteine present in the cysteine-switch motif binds the catalytic zinc ion, thus inhibiting the enzyme. The dissociation of the cysteine from the zinc ion upon the activation-peptide release activates the enzyme.Konservoitunut cysteiini Cys- vaihde-motiivissa sitoutuu katalyyttiseen sinkkijoniin täten inhiboiden entsyymiä. Kun cysteiini erkanee sinkkijonista peptidin aktivaatiossa niin entsyymin aktiviteetti päsee alkamaan.. |
| Post-translational modification | The precursor is cleaved by a furin endopeptidase By similarity. Esimuoto prekursori pilkkoutuu furiini-endopeptidaasilla (FU). Glycosylated. Can be O-fucosylated by POFUT2 on a serine or a threonine residue found within the consensus sequence C1-X(2)-(S/T)-C2-G of the TSP type-1 repeat domains where C1 and C2 are the first and second cysteine residue of the repeat, respectively. Fucosylated repeats can then be further glycosylated by the addition of a beta-1,3-glucose residue by the glucosyltransferase, B3GALTL. Fucosylation mediates the efficient secretion of ADAMTS family members. Also can be C-glycosylated with one or two mannose molecules on tryptophan residues within the consensus sequence W-X-X-W of the TPRs, and N-glycosylated. These other glycosylations can also facilitate secretion By similarity. Glykosyloitunut. Voi O-fukosyloitua POFUT2 entsyymillä seriini tai treoniinitähteeseen (S/T) joita on consensussekvenssissä TSP-1 tyyppisessä toistojaksossa , joissa C1 ja C2 ovat jakson C1-X(2)-(S/T)-C2-G ensimmäinen ja toinen cysteiinitähde. Fukosyloituneet tähteet voivat siten glykosyloitua edelleen lisäämällä beta-1,3-glukoositähteitä glukosyylitransferaasilla B3GALTL. Fukosylaatio välittää ADAMTS perheen jäsenten tehokasta erittymistä. Voi myös C-glykosyloitua parilla mannoosilla tryptofaanitähteeseen TPR:n consensussekvenssin W-X-X-W alueella ja voi myös N-glykosyloitua.Nämä muut glykosylaatiot voivat myös kiihdyttää erittymistä. |
| Sequence similarities | Contains 1 disintegrin domain. Sisältää yhden disintegraani domaanin. Contains 1 peptidase M12B domain. Sisältää yhden M12B peptidaasisomaanin. Contains 3 TSP type-1 domains.Sisältää 3 TSP tyyppi-1 domaania. |
| Sequence caution | The sequence AAD48080.1 differs from that shown. Reason: Erroneous initiation. The sequence BAA92584.1 differs from that shown. Reason: Erroneous initiation. |
Version 4. Checksum: 334119D6310A05A7 FASTA 967 105,358
10 20 30 40 50 60
MQRAVPEGFG RRKLGSDMGN AERAPGSRSF GPVPTLLLLA AALLAVSDAL GRPSEEDEEL
70 80 90 100 110 120
VVPELERAPG HGTTRLRLHA FDQQLDLELR PDSSFLAPGF TLQNVGRKSG SETPLPETDL
130 140 150 160 170 180
AHCFYSGTVN GDPSSAAALS LCEGVRGAFY LLGEAYFIQP LPAASERLAT AAPGEKPPAP
190 200 210 220 230 240
LQFHLLRRNR QGDVGGTCGV VDDEPRPTGK AETEDEDEGT EGEDEGAQWS PQDPALQGVG 250 260 270 280 290 300
QPTGTGSIRK KRFVSSHRYV ETMLVADQSM AEFHGSGLKH YLLTLFSVAA RLYKHPSIRN
310 320 330 340 350 360
SVSLVVVKIL VIHDEQKGPE VTSNAALTLR NFCNWQKQHN PPSDRDAEHY DTAILFTRQD 370 380 390 400 410 420
LCGSQTCDTL GMADVGTVCD PSRSCSVIED DGLQAAFTTA HELGHVFNMP HDDAKQCASL 430 440 450 460 470 480
NGVNQDSHMM ASMLSNLDHS QPWSPCSAYM ITSFLDNGHG ECLMDKPQNP IQLPGDLPGT
490 500 510 520 530 540
SYDANRQCQF TFGEDSKHCP DAASTCSTLW CTGTSGGVLV CQTKHFPWAD GTSCGEGKWC
550 560 570 580 590 600
INGKCVNKTD RKHFDTPFHG SWGMWGPWGD CSRTCGGGVQ YTMRECDNPV PKNGGKYCEG
610 620 630 640 650 660
KRVRYRSCNL EDCPDNNGKT FREEQCEAHN EFSKASFGSG PAVEWIPKYA GVSPKDRCKL 670 680 690 700 710 720
ICQAKGIGYF FVLQPKVVDG TPCSPDSTSV CVQGQCVKAG CDRIIDSKKK FDKCGVCGGN 730 740 750 760 770 780
GSTCKKISGS VTSAKPGYHD IITIPTGATN IEVKQRNQRG SRNNGSFLAI KAADGTYILN
790 800 810 820 830 840
GDYTLSTLEQ DIMYKGVVLR YSGSSAALER IRSFSPLKEP LTIQVLTVGN ALRPKIKYTY
850 860 870 880 890 900
FVKKKKESFN AIPTFSAWVI EEWGECSKSC ELGWQRRLVE CRDINGQPAS ECAKEVKPAS 910 920 930 940 950 960
TRPCADHPCP QWQLGEWSSC SKTCGKGYKK RSLKCLSHDG GVLSHESCDP LKKPKHFIDF CTMAECS
- DISINTEGRIINIDOMAANIN aminohapot:;sp|Q9UHI8|476-559 yllä painettu vahvemmalla ja alla merkattu erikseen.(Oma kommentti)
EGKWCINGKCVNKTDRKHFDTPFH //...
Essentiellien aminohappojen % suhde koko pätkästä 38%. Jos otetaan essentiellien puollelle " hyvän terveyden" aminohapot Histidiini (H) ja Arginiini(R), prosenttiluku saadaan 43%ksi.
ADMTS 1 sijaitse kromosomissa 21, jonka sairaustiloissa on monia neurodegeneratiivisi tauteja. . Tässä on vain yksi funktionaalinen pätkä katsottuna.(Oma kommentti)
LISÄTIETOA http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/ADAMTS1ID574ch21q21.html
Kr. 21 q21.3
| ADAMTS1 precursor: 967 amino acids; 105358 Da. | |
 | |
| Structure of ADAMTS1 proteinase. ADAMTS1 is composed of a propeptide (Pro), a metalloproteinase domain (Metallo), a disintegrin domain (Dis), a thrombospondin type 1-like motif (TSP1), a cystein-rich domain (Cysrich), a spacer domain (SP) followed by two additional thrombospondin type 1-like motifs (TSP1). ADAMTS1 proteinase contains in addition a sequence recognized by furin-like enzymes (FU) (Rocks et al., 2008a). |
Viimevuosien tietoa
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22383695
TIMP-3 on ADAMTS1 estäjä. Perisyytin vaurion merkki on ADAMTS1 ylössäätymä ( ja TIMP3 alassäätymä). TIMP-3 stabiloi perisyyttiä ja ADAMTS1 destabiloi, Perisyytin vaurio säätää destabilaatiotilaa esiin ja täten fibroosin välttöä korjauksessa.
Figure 10.(Tämä kuva on OIKEIN HYVÄ ja antaa näistä viima-aikaisemmista tietoa lisäävistä verisuonisäätelijöistä hyvän käsityksen)
Schematic diagram illustrating the contribution of TIMP-2 and -3 to pericyte-induced vascular tube stabilization.
As shown, TIMP-2 is derived from ECs, whereas TIMP-3 is produced by
pericytes. Together, they contribute to vascular stabilization
by inhibiting a variety of MMPs, ADAMs,
and VEGFR-2. The initiation of tube stabilization requires the blockade
of both EC
tube formation and EC tube regression,
which further leads to the cessation of EC activation and the
development of EC quiescence.
We hypothesize that pericytes are required
for ECs to assemble basement membrane matrices, which locally capture
and present
TIMP-3 to ECs through heparan sulfate
proteoglycans such as perlecan.
söndag 20 april 2014
ADAM10: ADA10 Geeni Uutiset
Entrez Gene summary for ADAM10 Gene:
 Gene Wiki entry for ADAM10 Gene |
ADAM10 proteaasin kypsyminen alfasekretaasiksi
http://www.fasebj.org/content/15/10/1837.full?ijkey=3d65722badc2bc2cc1b29e4cf2f9c7b3ff2b2318&keytype2=tf_ipsecsha
The Full-length version of this article is also available,
published online June 27, 2001 as 10.1096/fj.01-0007fje.
ANDREAS ANDERS, SANDRA GILBERT, et al.Regulation of the α-secretase ADAM10 by its prodomain and proprotein convertases1
Figure 3.
The Full-length version of this article is also available,
published online June 27, 2001 as 10.1096/fj.01-0007fje.
ANDREAS ANDERS, SANDRA GILBERT, et al.Regulation of the α-secretase ADAM10 by its prodomain and proprotein convertases1
Model for
regulation of APP processing by proprotein convertases via proteolytical
activation of the α-secretase ADAM10 and
the β-secretase BACE. The prodomain of ADAM10
is necessary for the correct folding and maintains the proteinase in a
latent
state. Prodomain removal results in the
activation of the zymogen ADAM10.
In contrast, the prodomain of BACE is
cleaved by
furin but not by PC7. Arrows indicate
consecutive steps in proteinase maturation and function whereby
subcellular compartments
are not considered.
Adamalysiinien tiimillä on alfasekretaasiaktiivisuutta
- Suomennosta abstraktista: Tiedetään että alfasekretaasientsyymi pystyy pilkkomaan liukoisen sAPP peptidin siten että ei muodostu A-betaa.
- Alfasekretaasi kuuluu ADAM-perheeseen ja adamalysiinien proteiiniperheeseen, johon kuuluu monta jäsentä kuten TNFalfa-konvertaasi (TACE), ADAM17), ADAM10 ja ADAM9, joista jokainen täyttää joitain kriteereitä alfa-sekretaasifunktiosta.Eläinkokeista on käynyt ilmi, että on olemassa sinkkiproteinaasien tiimi, joka kykenee pilkkomaan APP peptidiä alfasekretaasin pilkkoamiskohdalta.
- Tutkijat pohtivat myös, miten alfasekretaasin aktiivisuuden ylössäätämisellä voidaan selittää joitain terapeuttisia vaikutuksia AD taudissa, joita on saatu seuraavilla lääkkeillä: muskariiniagonisteilla, kolesterolia alentavilla lääkkeillä, steroidihormoneilla, nonsteroidisilla anti-inflammatorisilla lääkkeillä ja metallijoneilla.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14598310
J Neurosci Res. 2003 Nov 1;74(3):342-52. ADAMs family members as amyloid precursor protein alpha-secretases.Allinson TM1, Parkin ET, Turner AJ, Hooper NM. Author information
Abstract
In
the non-amyloidogenic pathway, the Alzheimer's amyloid precursor
protein (APP) is cleaved within the amyloid-beta domain by
alpha-secretase precluding deposition of intact amyloid-beta peptide.
The large ectodomain released from the cell surface by the action of
alpha-secretase has several neuroprotective properties. Studies with
protease inhibitors have shown that alpha-secretase is a zinc
metalloproteinase, and several members of the adamalysin family of
proteins, tumour necrosis factor-alpha convertase (TACE, ADAM17),
ADAM10, and ADAM9, all fulfil some of the criteria required of
alpha-secretase.
We review the evidence for each of these ADAMs acting as the alpha-secretase. What seems to be emerging from numerous studies, including those with mice in which each of the ADAMs has been knocked out, is that there is a team of zinc metalloproteinases able to cleave APP at the alpha-secretase site.
We also discuss how upregulation of alpha-secretase activity by muscarinic agonists, cholesterol-lowering drugs, steroid hormones, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and metal ions may explain some of the therapeutic actions of these agents in Alzheimer's disease.
Copyright 2003 Wiley-Liss, Inc.
We review the evidence for each of these ADAMs acting as the alpha-secretase. What seems to be emerging from numerous studies, including those with mice in which each of the ADAMs has been knocked out, is that there is a team of zinc metalloproteinases able to cleave APP at the alpha-secretase site.
We also discuss how upregulation of alpha-secretase activity by muscarinic agonists, cholesterol-lowering drugs, steroid hormones, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and metal ions may explain some of the therapeutic actions of these agents in Alzheimer's disease.
Copyright 2003 Wiley-Liss, Inc.
- PMID:14598310 [PubMed - indexed for MEDLINE]
- Muistiin 20.4. 2014
lördag 19 april 2014
alfa2-makroglobuliini
alfa2-makroglobuliini,
globaali
proteaasi-inhibiittori estää systeemisesti ja ehkä epäspesifisesti
MMP:tä.
Tämä
MMP-inhibiittori toimii koagulaatiokaskadin puolella ja stabiloi
plasminogeenia estäen sitä pilkkoutumasta ja aktivoitumasta
plasmiiniksi.
Alfa2 makroglobuliini sitoutuu samaan LRP (LDL-reseptorin kaltaisen proteiinin reseptoriin kuin ApoE4 ja se voisi estää liukenemattomn abeeta amyloidin fibrillien muodostumista, mitä pidetään neuroneille toksisimpana. Nekään, joilla on kaksikin kopiota Apo-E4 alleelia, näyttävät välttävän Alzheimerin tautia, jos heillä on hyvä alfa2.makroglobuliinifunktio,
Alfa2macroglobulin
binds to the same LRP
(low-density lipoprotein receptor-related protein) receptor as apo-E4
and could prevent the formation of the insoluble B amyloid fibrils
that are considered most toxic to neurons. Some people carrying
apo-E4, even those with two copies, appear not to get AD in the
presence of the ‘good’ alfa2M gene.
Stafylokokin proteaaseista (Ann Marie Calanderin väitöskirjasta 2007)
(a) Proteaasit
(b) STAFYLOKOKIN proteaasit, Bakteriaaliset metalloproteinaasit (c) Ihmisen metalloproteinaasit MMPs
LÄHDE:
1.Calander
Ann-Marie. Proteases in Staphylococcus Arthitis.
Göteborg
universitet 2007 ISBN 978-91-628-7040-9.
http://www.gu.se/forskning/publikation/?publicationId=49350
http://www.gu.se/forskning/publikation/?publicationId=49350
2.
Internet viitteet ja kuvat.http://www.microgen.ouhsc.edu/s_aureus/s_aureus_home.htm
(a) PROTEIINIT JA PROTEAASIT
Kaikkien
PROTEIINI- molekyylien ilmenemiselle on essentielliä, että on
olemassa myös PROTEAASI-entsyymejä, sillä proteiiniin tehoava
entsyymi kontrolloi proteiinin rakennetta, kokoa, muotoa, turn
over-prosessia (vaihtumista ja uudistumista) sekä proteiinijätteiden
lopullista silppuroimista ja tuhoamista. Proteaasien toiminta on
joskus mitä hienosääteisimmin selektiivistä, jokainen proteaasi
voi olla aivan tietyn aminohapposekvenssin pilkkoamisesta vastuussa
jossain miljöötekijöistä riippuvassa tilanteessa. Jo ihmisellä
on yli 500 eri proteaasia ja muilla selkärankaisilla on omiaan,
samoin kasveilla, hyönteisillä, merielävillä ja kaikilla
mikrobeilla.
PROTEAASEJA
KOODAAVAT GEENIT ovat määrältään noin 2 % ihmisen genomista.
Bakteerin ja virusten genomista proteaaseja on 1-5 %.
PROTEAASIEN
MERKITYKSESTÄ.
Proteaaseilla on keskeinen osuus konseptiossa,
syntymässä, elintoiminnoissa, vanhenemisessa ja kuolemassa.
PROTEAASIN
liika määrä tai puute sekä sen INHIBIITTORIN tai AKTIVAATTORIN
pitoisuus merkitsee ja tällaiset seikat voivat johtaa patologiseen
tilaan.
PROTEAASIT
ovat mikro-organismeille välttämättömät, koska ne osallistuvat
niitten replikaatioon, infektion leviämiseen ja ylläpitoon
ihmisessä tai eläimessä. Näistä syistä on moni LÄÄKEVALMISTE
KOHDISTUU juuri näihin proteaaseihin. (ESIM:”
proteaasi-inhibiittorit”)
Termejä:
PEPTIDAASI
on sellainen entsyymi, joka hydrolysoi peptidisidoksia
EXOPEPTIDAASI
vaikuttaa vain polypeptidiketjun päätyyn.
ENDOPEPTIDAASI
vaikuttaa peptidin sisäjaksoissa.. Synonyymi: PROTEINAASI.
PROTEAASI on
yleisnimi kaikille endo- ja exopeptidaaseille.
Kun puhutaan
bakteereista, ”exopeptidaasi” tarkoittaa extrasellulaarista
proteaasia.
PROTEINAASIEN RYHMÄT. Kuusi katalyyttistä luokkaa
Peptidisidos
katkeaa amidihydrolyysissä näistä proteinaaseista:
1.Glutamaatti-proteinaasi
2.Aspartaatti-proteinaasi
kuten esim. HIV-proteaasi
3.Metalloproteinaasi
(MMP, MT-MMP)
Nukleofiiliksi
tehty polaarinen aminohappo, muuttuminen välituotteeksi,
hydrolysoituminen näitten entsyymien avulla.
4.Seriini-proteaasi
5.Cysteiini-proteaasi
6.Threoniini-proteaasi
Cysteiiniproteinaaseista (5.)
Kaikista
cysteiiniproteinaaseista on eniten tutkittu papaiinia, joka on
papayasta. Tuhansien vuosien aikana sitä on
käytetty ruoanlaitossa mureuttamaan liharuoan säikeitä. Papaiini
pystyy myös pilkkomaan immunoglobuliinin (Ig) antigeeniä (ag)
sitovasta Fab-osasta Fc osan (c=crystallisable) .Moni entsyymi kuuluu
tähän ryhmään kuten katepsiinit B, L, K ja S; kaspaasit,
kalpaiini. Eräitten parasiittien ja bakteerien extrasellulaariset
proteinaasit kuuluvat tähän ryhmään kuten stafylokokin
stafopaiinit A ja B.
Seriiniproteinaaseista (4.)
Näitä
on kaksi pääryhmää. Näihin kuuluu kymotrypsiiniperhe, johon
kuuluu kymotrypsiini, trypsiini ja elastaasi, plasmiini, furiini ja
katepsiini G. Verenhyytymiskaskadia kontrolloivat seriiniproteaasit:
Prokaryooteilla
esiintyy subtilisiini. Se käyttää katalyyttistä
triadia luodakseen nukleofiilisen seriinin. Subtilisiiniperheeseen
kuuluu bakteerientsyymit kuten subtilisiini ja stafylokokin
seriiniproteaasi (V8, SspA).
Metalloproteinaaseista yleistä (3.)
Matrixmetalloproteinaasit MMP
Nämä
metalloproteinaasit vaikuttavat yleensä solun ulkopuolella
neutraalissa pH-miljöössä, (kuten myös useimmat
seriiniproteinaasitkin). Nämä ovat fylogeneettisesti vanhoja ja
niitä on bakteereissa, sienissä ja kaikissa korkeammissa
organismeissa. Ne eroavat paljon keskenään, mutta niillä on hyvin
konservoitujakin domaaneja. Suurin osa näistä sisältää
katalyyttisesti aktiivia sinkkiä, Zn++. Joissain tapauksissa sinkin
sijalla voi olla muukin metalli, kuten koboltti (Co) tai nikkeli (Ni)
entsyymiaktiivisuuden katoamatta. Metallijoni toimii tavallisesti
kahden tai neljän sivuketjun koordinoijana ja on entsyymin
aktiivisuudelle välttämätön. Moni näistä entsyymeistä on
kalsiumista sikäli riippuvainen, että kalsiumia vaaditaan niiden
molekyylikonformaation ylläpitämiseen. Tähän ryhmään
luokitellaan sekä stafylokokin aureolysiini että imettäväisten
suuri MMP-entsyymiryhmä.
(b) STAFYLOKOKKI. Erityinen kaikkien bakteerien joukossa.
Stafylococcus
lajeista muutama maininta. Sepsis-sairauksissa on usein syypänä
stafylokokki. Noin 60 %:ssa sepsistapauksia voidaan saada viljeltyä
mikro-organismi ja silloin useimmin on kyse stafylokokista.
Pahamaineinen on stafylokokki MRSA,
metisilliiniresistentti S. aureuskanta. Toinen myös paha kanta on
VRSA,
vankomysiinille resistentti S.aureus kanta. S.aureus bakteremia
niittää Ruotsissa noin 400 potilasta vuosittain. USA:ssa
kokonaista 215 000 vuosittain. S.aureus bakteremian vaikeita
komplikaatioita ovat endokardiitti, osteomyeliitti ja septinen
artriitti. S. aureustulehdusten jälkitaudit ovat vakavia.
Virulenssitekijöiden tutkimus on olennaista, sillä
bakteerin pelkkä osuus ei riitä selvittämään kaikkia
kudostapahtumia tässä vaikeassa infektiossa. Staphylococcus aureus
genomi osoittaa, että bakteeri on tosi strategisesti koostunut-
kaikkea on.
The
genome sequence of Staphylococcus aureus and its temperate
bacteriophages
Prototyyppi geenimanipulaatioon on Staphylococcus aureus 8325.
Prototyyppi geenimanipulaatioon on Staphylococcus aureus 8325.
STAFYLOKOKIN EXTRASELLULAARISET PROTEAASIT
Joukko
stafylokokin proteaaseja on kuvattu tähän mennessä. Bakteeri on
hyvin varustautunut. Bakteerin kromosomissa on neljä eri operonia:
Ssp,
stafylokokin seriiniproteaasi-operoni
Spl,
stafylokokin seriiniproteaasin kaltainen operoni
Scp,
stafylokokin cysteiiniproteaasioperoni
Aur,
aureolysiinioperoni.
Proteaasien
nimitykset perustuvat siihen operoniin, mistä käsin niitä
koodataan, eikä proteaasien funktioon, mikä tekee luokittelun
hieman epäselväksi.
ESIM:
Ssp operoni koodaa proteaaseja Ssp A, V8 proteaasi on
seriiniproteaasi.
Ssp B,
staphopain B, stafopaiini B, on cysteiiniproteaasi.
SspA,
Seriiniproteaasi V8
V8 proteaasi
pilkkoo karboksyterminaalisia peptidisiltoja joko aspartaatissa (Asp,
D) tai glutamiinihapossa( Glu, E). Tässä proteaasissa ei ole
rikkisiltoja eikä sillä ole sekvenssien samankaltaisuutta
paljoakaan muitten seriiniproteiinien kanssa. Mutta sen sijaan sen
tertiäärinen rakenne omaa samankaltaisuutta, merkittävä
rakennehomologiaa esim. stafylokokin epidermolyyttisten toksiinien A
ja B kanssa.
Bakteerien metalloproteaasista
Metalloproteaasi
aureolysiini (aur) Tämä on
rakenteeltaan polypeptidiketju, jossa on 301 aminohappoa. Ja
se on rakenteeltaan laskostunut N-terminaalidomaaniltaan ja
C-terminaalidomaaniltaan alfa-helixmuotoinen.. sellainen
rakenne on tyypillinen metalloproteinaasien termolysiiniperheelle.
Bakteriellien metalloproteinaasien sekalaiseen perheeseen kuuluu
monia entsyymeitä kuten tunnettuja virulenssitekijöitä mm.
Pseudomonas
aeruginosa elastaasi
Legionella
pneumophila metalloproteinaasi
Listeria
monocytogenes metalloproteinaasi
Vibrio
cholerae hemagglutiniini proteaasi
Staphylococcus
epidermidis elastaasi
Chlostridium
perfringes lambda-toksiini.
Aur, aureolysiinin merkityksestä Staphylococcus aureuksen patogeneesissa.
Tästä
tiedetään vähemmän kuin edellämainituista entsyymeistä.
Koeputkessa aureolysiini pilkkoo plasman
proteinaasin inhibiittoreita:
alfa1-antikymotrypsiiniä ja alfa1-proteinaasin inhibiittoria.
Aureolysiini pilkkoo plasman alfa1-proteinaasi-inhibiittorin
oksidoitua muotoa nopeammin kuin inhibiittorin natiivia muotoa.
Tästä voisi olettaa, että sellaiset bakteerit, jotka tuottavat
metalloproteinaaseja saavat vain etua isäntäkehon oksidatiivisesta
(happimolekyyliä käyttävästä) puolustusstrategiasta, jolloin
samalla alfa1-proteinaasi-inhibiittorin eliminominen kiihtyy ja siitä
taas on seurauksena, että kudosten hajoaminen neutrofiilien
elastaasin vaikutuksesta lisääntyy .Bakteeri
koettaa saada aktivoitumaan kudosten omilla hajoittajilla
kudoshajoamisen ja sen takia pilkkoo ihmiskudoksen omien hajoittajien
aktivoinnin estäjiä ensiksi.
Aureolysiinigeenin
rakenne on hyvin konservatiivinen S-aureuskannoissa. Se puoltaisi
todennäköisyyttä, että enzyymillä lienee tärkeä funktio
bakteerin huushollin hoidossa.
Stafylokokin cysteiiniproteaasit
ovat
Stafopaiini B (Ssp B) ja stafopaiini A (Scp A).
Kysteiiniproteiineilla on papaiinin kaltaisia
piirteitä, joten niillä on voimakas elastinolyyttinen
aktiivisuus, millä katsotaan olevan merkitystä bakteerin
leviämisesä kudoksissa ja abskessien muodostuksessa.
Stafopaiini
A
Eri
mikrobeilla on raportoitu esiintyvän kiniiniä vapauttavia
cysteiiniproteaaseja.
S.aureuksesta
peräisin oleva Scp A (stafopaiini A) kehkeytti ihmisplasmasta jo
submikromolaarisessa pitoisuudessa esiin suuria kiniinimääriä
viidessä minuutissa altistuksesta. Vastaavassa koe-eläinmallissa
marsulla ScpA- ja Ssp B- stafopaiinit aiheuttivat verisuonten
läpivuotoa ja verenpaineen madaltumista. Täten
stafopaiinien välittämän verisuonten seinien läpitihkumisen
oletettiin olevan turvotusten (oedema) muodostumisessa osallisena
tulehduskohdassa kuten myös septisen shokin indusoitumisessa.
Agr ja sarA
S.aureuksen
extrasellulaaristen proteaasien geenisäätely, agr ja sarA
Useimpien
extrasellulaaristen proteaasien geenien transkription havaittiin
olevan maksimaalista juuri exponentiaalisen kasvun jälkeisessä
vaiheessa, joten geeni säätyy positiivisesti lisägeenin
säätelijällä (accesory gene regulator, agr) ja negatiivisesti
stafylokokin apusäätelijällä (sarA). Entsyymit erittyvät
zymogeeneinä.
Aureolysiini
ei voi autokatalysoitua aktivoituakseen, joten vielä ei ole
osoitettu varmuudella, mikä triggeröi alkuun extrasellulaaristen
entsyymien aktivaation. Proteolyyttistä kaskadia on analysoitu
tekemällä joka geeniin mutaatioita. Aureolysiini katalysoi SspA
zymogeenin aktivaatiota, mutta ei ole ainoana katalysoijana..
Aktivoitu Ssp A aktivoi puolestaan Ssp B-proentsyymin.
Kaiken
lisäksi proteaasien aktivaation säätely on jo bakteerin sisässä
kontrollinalaista.
Stafostatiini
C (Ssp C) on inhibiittori Ssp B:lle
ja
suojaa intrasellulaarisia proteiineja proteolyyttistä vauriota
vastaan, mitä voi tulla liian varhain aktivoituneesta stafopaiini
B:stä.
(c) IHMISEN METALLOPROTEINAASIVASTE
Ihmisellä
nähdään vasteena metalloproteinaasien lisääntymistä MMP,
MT-MMP ja niitten inhibiittorin lisääntymistä: TIMP. Tunnetan
noin 20 Matrix Metalloproteinaaseja (MMPs) ja 4 kpl TIMPs
metalloproteinaasien kudosinhibiittoreita. MMP-1 on
interstitiaalinen kollagenaasi. Se löydettiin ensiksi näistä
metalloproteinaaseista. Sitten on löydetty yli 20 lisää (Yhteensä
näitä on löydetty selkärankaisilta 24 MMPs. Niissä
kaikissa on sinkkiä (Zn++) sitova katalyyttinen domaani)..
Kaikenkaikkiaan MMP-proteinaasit kykenevät hajoittamaan
extrasellulaarisen matrixin (ECM) kaikkia komponentteja ja ne
kattavat laajalti toisiaan tässä funktiossa.
MMP-entsyymit
luokitellaan substraattispesifisyytensä mukaan.
Kollagenaasit
(MMP-1, MMP-8, MMP-13)
Gelatinaasit
(MMP-2 ja MMP-9)
Stromelysiinit
(MMP-3, MMP-10, MMP-11)
Elastaasit
(MMP-7, MMP-12)
Sitten on
membraanityyppiset MT-MMP:t jotka ovat ankkuroituneena joko
(A)transmembraanilla domaanilla tai (B)
glykosyylifosfatidyyliinositoli (GPI)-ankkurilla: (A) MT-MMP 14, MT-MMP-15,
MT-MMP-16, (B) MT-MMP-17.
Katalyyttinen
domaani on hyvin konservoitunut ja määrää
substraattispesifisyyden.
MITEN
AKTIIVI MMP SÄÄTYY?
MMP
harvoin varastoituu, mutta sensijaan vaatii geenitranskription
lisäämistä eritystä ylläpitämään, paitsi neutrofiilien MMP-8,
-9 ja -25, joita voidaan heti vapauttaa solusta
MMP
erittyy proentsyyminä, pro-MMP, käy läpi proteolyyttisen
pilkkoutumisen aktivoituakseen, vapauttaa cysteiiniaminohapon
propeptididomaanin katalyyttisestä sinkistä ja tämän prosessin
nimi on ”Cystein switch”, cysteiinivaihde.
Erittymisen
jälkeen MMP-aitioituu lähelle solua. MMP-aktiivisuutta säätelee
spesifiset inhibiittorit, TIMPs.
MITEN
MMP-TIMP-TASAPAINO SÄÄTYY ?
Matrixmetalloproteinaasein
(MMPs kudosinhibiittorit (Tissue Inhibitors, TIMPs) sitoutuvat
katalyyttiseen domaaniin. Jos inhibiittorijärjestelmä TIMP
puuttuu, tai on vajaa, vaarana on esim sydämen kardiodilataatio,
koska MMPs funktio on liian voimakasta. positiivisesti feedbackillä:
mitä enemmän niitä on sitä enemmän ilman jarrua niitä
muodostuu.- ne ikäänkuin valmistuvat nopeasti renoveeraamaan kehon
ilman että on mitään korjauspuolen materiaalia riittävästi
olemassa.
Jos
ajattelee asian etua, keholla on mahdollisuuksia nopeaan
uudistumiseen, mutta silloin tulisi myös anabolisen rakentumisen
olla tehokasta. ja siihen tarvitaan proteiinia, energiaa ja
ravintoaineita - ja todellakin TIMP funktion optimoimista jotenkin.
Keuhkofibroosin
kehittyessä taas obliteroituu keuhkopuustoa, jos ei tarpeeksi
metalloproteinaasien sorvaavaa hienosäätöfunktiota
esiintyisi.pehmittämässä kudsota. Sellaisessa vaiheessa on
MMP-runsaus lääkkeellisesti edullinen.
TIMP-1
vaikutuksen inhiboiminen tai moduloiminen olisi esim
keuhkosiirrännäisissä ”sopiva” obliteroitumisen
jarruttaminen.(inhibiittorin inhibiittori), jolloin MMP-sorvaava
vaikutus pitäisi keuhkopuustoa yllä.
Jossain
tapauksissa se voisi olla Trasylolin korvike plasmiinin kera.
Myös
alfa2-makroglobuliini,
globaali
proteaasi-inhibiittori estää systeemisesti ja epäspesifisesti
MMP:tä.
Tämä
MMP-inhibiittori toimii koagulaatiokaskadin puolella ja stabiloi
plasminogeenia estäen sitä pilkkoutumasta ja aktivoitumasta
plasmiiniksi.
SAK
(Stafylokinaasin) VASTE IHMISESSÄ
Stafylokokki
taas koettaa saada plasminogeenin pilkkoutumaan
plasmiiniksi.(Stafylokinaasi (SAK) on proteiini, jota vapautuu S.
aureuksesta ja se pystyy aktivoimaan plasminogeenin (PLG)
pilkkoutumisen plasmiiniksi bakteerin pinnalla. Tämä voinee
kehittää bakteerille ideaalisia mekanismeja opsonisaation
moduloimiseen (kiertämiseen) ja täten bakteerin elossa pysymisen
lisäämiseeen. On osoitettu, että stafylokinaasilla aktivoitu
plasminogeeni liottaa irti immunoglobuliinin IgG ja
komplementtitekijän C3b bakteerin pinnasta, mikä johtaa
epäonnistuneeseen fagosytoosiin.
MMP
METALLOPROTEINAASIEN AINEENVAIHDUNNASTA
MMP
katabolian ja anabolian välinen tasapaino on edelleen mutkistunut
siitä kyvystä, mikä MMP-entsyymillä on nonspesifisten
proteaasi-inhibiittoreitten (kuten alfa1 antiproteaasin)
hajoittamisessa.
MMP:tä
erittää tulehdussolut vasteena exogeeniseeen vaurioon, kuten
bakteerin lipopolysakkaridiin (LPS), peptidoglykaaniin (PG) tai
helikobakteerien pintaproteiiniin (Hsp) ja tulehdussytokiineihin
kuten TNF-alfa ja IL I-beeta.
MMP-eritys
säätyy alas erilaisista sytokiineistä, joihin kuuluu interferoni
gamma (IFN-gamma), IL-4 ja IL-10.(IL-10 on suolistolle
protektiivinen).
Solukontaktista
riippuva signalointi saattaa aiheuttaa MMP ylössäätymisen.
Solun
sisällä signaalitransduktiotienä on MAPK (mitogeenilla aktivoituva
proteiinikinaasi) ja prostaglandiini E2/ syklinen AMP tie.
MMP
JA TIMP FUNKTIOITTEN SUHDE
S.aureus
indusoi ihmisellä multippeleita MMP entsyymeitä ihon ja
nivelnesteen fibroblasteissa, septisiä artriitteja ja
pehmytkudosmärkäpesäkkeitä havaitaan kliinisesti. Jos
S.aureus-mutanteilta puuttui niitten lisäsäätäjät (Sar) ja
lisägeenisäätäjä (Agr), septinen artriitti oli lievempää
laatua ihmisellä, mutta useampia MMP:itä indusoitui ja
suhteellisesti enemmän indusoitui TIMP-tekijää kuin tavallisilla
stafylokokeilla. Tämä tutkimus oli ensimmäinen, joka esitti
S.aureus käsittelyn jälkeen ihmisen dermatosyyttien ja
synoviaalisten fibroblastien ilmentävän multippeleita MMP/TIMP.
Tutkijaryhmä oli sitä mieltä, että
isäntäkudoksen MMP-tuotto vaikuttaa osaltaan niveltuhon
progredioitumiseen S.aureusvälitteisessä septisessä artriitissa..
MIKSI
IHMISEN METALLOPROTEAASEISTA (MMP) PUHUTAAN STAFYLOKOKKI-INFEKTION
YHTEYDESSÄ?
Niillä
on monta vaikutusta, joista jokin lie edullinen, jokin
epäedullinen ja lisätutkimuksia tarvitaan. Bakteerin
lipopolysakkridit LPS stimuloivat neutrofiilien MMP-9-erityksen
suoraan ja epäsuoraan sytokiineja indusoimalla ja silloin säätyy
ylös MMP-1, MMP-7 ja MMP-9 tuotannot ja eritykset monosyyteistä
sekä makrofageista. On havaittu, että LPS stimuloi esiin MMP-9
tuotoa PGE2-cAMP-tekijöistä riippuvan tien kautta ja se voi myös
säätää MMP-9 geenitranskriptiota modifioimalla mRNA:n
stabilisaatiota.
TULEHDUSKASKADI
voi
edelleen pahentua, kun septisessä shokissa vapautuu katekoliamineja,
jotka suurentavat monosyyttien MMP-9 tuotantoa. LPS-endotoksemia
koe-eläimellä indusoi esiin multippeleja MMP-proteinaaseja ja
aiheuttaa lisääntynyttä GELATINOLYYTTISTÄ aktiivisuutta
sairastuneissa elimissä. Endotoksisessa shokissa olevilla MMP-9
pitoisuudet ovat koholla keuhkopuissa akuutissa
respiratorisessa stressioireyhtymässä,
yhtenä syynä endotoxemia. MMP-9 puutteisuus on protekiivista
endotoksista shokkia kohtaan. Vaikka MMP-9 on monessa
tapauksessa immuunivasteitten hienosäätäjä isäntäkehon eduksi,
niin mitä tulee endotoksiseen shokkiin, MMP-9 näyttää pahentavan
tilannetta.
MMP-9
ja Gram(+) bakteerit
Stafylokin
peptidoglykaanit (PG) lisäävät MMP-9 pitoisuuksia plasmassa,
keuhkoissa ja maksassa koe-eläimellä jo tunnissa altistuksen
jälkeen. Jos ihmisen koko vereen lisätään peptidoglykaania
(PG), jo yhden tunnin kuluttua nousevat MMP-9 arvot.
Neutrofiiliviljelmässä MMP-9 lisääntyy
huomattavasti puolessa tunnissa, kun aletaan inkuboida
peptidoglykaanilla (PG), kun taas muramyylipeptidi ei omannut
tällaista vaikutusta. Totaali MMP-9 määristä pääteltiin, että
se on peräisin neutrofiileissä valmiina olleista edeltä kerätyistä
varastoista. Termolysiiniperheen proteaaseista P.aer ja V. Cholerae
aktivoivat MMP-1,-8 ja -9. Seriiniproteaasit liittyneenä LPS
preparaattiin aktivoivat myös MMP-9. Suun patogeenit kuten
porfyromonas gingivalis aktivoi MMP-1, -3 ja -9.
S.
pneumoniae, vaikean pneumonian aiheuttaja erittää erästä
sinkkiproteinaasia ZmpC, joka pilkkoo koeputkessa MMP-9 proteinaasia.
(Staphylokokin
kapselirakenne on erityisen kova ja kestävä.
Solukalvo
koostuu pausta peptidoglykaanista (PDG 100-300 Å),
plasmamembraanista, lipoteikohappokompleksista ja proteiinesita joita
voi erittyä ulkopintaan asti. Kapselin PEPTIDOGLYKAANI (PG)
rakenne.
Transglykosidaasientsyymi
liittää monomeerit peptidoglykaaniksi. Transpeptidaasi
tekee poikkisidoksia seinämän vahvisteeksi ja samalla tekee
bakteerin osmoottista lyysiä kestäväksi. Monomeerissä on rakenne
pentapeptidiä AEKAA. Peptidoglykaanin yksi monomeeri koostuu
aminosokerista N-asetyyliglukosamini(NAG) ja
N-asetyylimuramihappo(NAM). NAM osasta tulee pentapeptidi.
(L-Ala, D-Glu, L-Lys, D-Ala, D- Ala).
Kapseliin
liittyvän (lipo-)teikohappojen rakenne
Teikohappo, anioninen (-) tosfaattipitoinen polymeeri, joka liittyy peptidoglykaaniin kumoaa varauksia neutraaliksi, joten siihen ei pääse depolarisoivilla antimikrobeilla peptideillä käsiksi. Kaikissa grampostitiivisissa organismeissa on lipoteikohappoa, membraaniin liittynyttä teikohappoa, mutta kaikissa ei ole peptidoglykaaniin sitoutunutta muotoa.
Teikohappo, anioninen (-) tosfaattipitoinen polymeeri, joka liittyy peptidoglykaaniin kumoaa varauksia neutraaliksi, joten siihen ei pääse depolarisoivilla antimikrobeilla peptideillä käsiksi. Kaikissa grampostitiivisissa organismeissa on lipoteikohappoa, membraaniin liittynyttä teikohappoa, mutta kaikissa ei ole peptidoglykaaniin sitoutunutta muotoa.
Kapselin
osana olevan muramiinihapon rakenne.
Muramiinihappokaan ei ole ihmisen rakenne. . N-asetyylimuramiinihapon (NAM) sijainti peptidoglykaanissa on kuvattu kaavana.
Muramiinihappokaan ei ole ihmisen rakenne. . N-asetyylimuramiinihapon (NAM) sijainti peptidoglykaanissa on kuvattu kaavana.
Näistä
viitteistä voi sanoa, että stafylokokki on kova pala ihmisen
puolustuksen entsyymien purtavaksi).
AM
Calanderin abstraktista otteita
----”On
tehty paljon kartoitustyötä määriteltäessä S. aureuksen
virulenssin determinatteja tarkoituksena kohentaa kykyä voittaa
S.aureus-infektioita. Mutta toistaiseksi ei ole paljonkaan tietoa
siitä, mikä on S. aureuksen extrasellulaaristen proteaasien osuus
virulenssissa.
Väitöskirjatyön
I osassa
tutkittiin bakteerin extrasellulaaristen proteaasien osuutta
virulenssifaktorina
Väitöskirjatyön II tavoitteena oli luoda
valoa isäntäsolun proteaasin osuuteen septisen artriitin
kehittymisessä. Tämä tärkeä proteaasi on metalloproteinaasi 9
(MMP-9).
”Johtopäätös
väitöskirjatyötä; Kaikenkaikkiaan työ osoitti, että S.
aureuksen proteaasit pystyvät kehkeyttämään spesifistä
immuunivastetta isäntäkehossa, mutta nämä vasteet eivät
välttämättä toimi bakteeriartriitin välittäjinä. Edelleen
voitiin osoittaa, että isäntäkehon MMP-9 metalloproteinaasi 9, on
osa luonnollita immuunivastetta (innate immune responses) septisen
artriitin aikana. ”
Muistiin
stafylokokin arsenaalista.2007-11-26 19:34
fredag 18 april 2014
Michael Jonssonin väitöskirjasta edelleen : Aivojen valkean aineen muutoksista kognition osoittaessa heikentymää
Aivojen valkea aines muuttuu henkilöillä, joilla on kognitiivista heikentymää. kliinisiä ja patologisia näkökohtia. Micghael Jonsson on ottanut biomarköörien joukkoon minua erityisesti kiinnostavan molekyylin, sulfatidin, sillä kaikki aivosulfatidit vaativat syntetisoitumiseksiin K-vitamiinin ja B6 vitamiinin balansoitua yhteistyötä. Sulfatidien vähyys näkyy olevan axonaalisessa degeneraatiossa ilmeistä( myeliinin pirstoutumisessa). Siis tässä voi ainakin toivoa, että vihreä, kasvispitoinen K-vitamiinipitoinen ravinto ja K-vitamiinipitoiset kasvisöljyt eivät puuttuisi ikääntyvien jokapäiväisestä ravinnosta.K-vitamiinilla valkeassa aineesa onmyös anti-infektiöösi vaikutus kertoo eräs tutkimus toisessa yhteydessä.
TIMP- 1 Väitöskirjoja
Sökning: "tissue inhibitor of metalloproteinase 1 TIMP-1"
Visar resultat 6 - 10 av
10 avhandlingar innehållade orden tissue inhibitor of metalloproteinase 1 TIMP-1.
6. Inflammatory Markers, Respiratory Diseases, Lung Function and Associated Gender Differences
Detta är en avhandling från Uppsala : Acta Universitatis UpsaliensisSammanfattning : Systemic inflammation is associated with impaired lung function. Inflammation is part of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but the local and systemic inflammatory pattern differs. LÄS MER7. Cerebral white matter changes in patients with cognitive impairment - clinical and pathophysiological aspects
Detta är en avhandling från University of GothenburgSammanfattning : Cerebral white matter changes (WMC), detected with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), represent a common condition in elderly people. However, the prognostic, symptomatological and biochemical constituents of WMC are only partially known. LÄS MER8. Inflammation and cortisol response i coronary artery disease
Detta är en avhandling från Linköping : Linköping University Electronic PressSammanfattning : Atherosclerosis is characterized by a chronic inflammation, involving autoimmune components, in the arterial wall. An increase in proinflammatory activity relative to anti-inflammatory activity is considered to cause a progression of the disease towards plaque instability and risk of atherothrombotic events, such as acute coronary syndrome (ACS). LÄS MER9. Systemic sclerosis : vascular, pulmonary and immunological aspects
Detta är en avhandling från Umeå : ReumatologiSammanfattning : In systemic sclerosis (SSc), interstitial lung disease (ILD) and engagement of the vascular system lead to increased morbidity and mortality.The aim of this thesis was to elucidate, in a consecutively included cohort of SSc (limited and diffuse) patients (n = 33), the T cell cytokine profile driving the disease in ILD and to explore the role of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and its inhibitor: tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP-1) in the extracellular matrix (ECM) degrading process leading to fibrous scarring and honey combing. LÄS MER10. Matrix degrading proteases in the ovary : expression and function
Detta är en avhandling från Umeå : Medicinsk biokemi och biofysikSammanfattning : Extracellular matrix degrading proteases from the plasminogen (plg) activator (PA) and the matrix metalloproteinase (MMP) systems have been implicated as important mediators of ovulation and corpus luteum (CL) formation and regression. The aim of this thesis was to investigate the expression and regulation of PAs and MMPs in the ovary and to examine their functional roles for CL formation and function. LÄS MER
MMP-8 Oulun Yliopiston väitöskirjana. Suoraan suomeksi!
LÄHDE:
| Pradhan-Palikhe, Pratikshya Matrix metalloproteinase-8 as a diagnostic tool for the inflammatory and malignant diseases | |
| University of Oulu, Faculty of Medicine, Institute of Dentistry, Department of Diagnostics and Oral Medicine University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Dentistry, Department of Cell Biology of Oral Diseases, Biomedicum Helsinki Department of Oral and Maxillofacial Diseases, Helsinki University Central Hospital |
Matriksin metalloproteinaasit (MMP:t) ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja, jotka kuuluvat laajaan proteiineja pilkkovaan proteolyyttiseen entsyymi perheeseen.
MMP:ien tehtävä on pilkkoa ja uudelleen muokata soluväliaineen proteiineja kasvun, elinten kehityksen ja kudosten uusiutumisen aikana, mutta MMP:t toimivat aktiivisesti myös patologisissa prosesseissa, kuten tulehdustiloissa ja syövissä.
Syövissä MMP:en vaikutus voi johtaa ei-toivottuun kudostuhoon.
Yksi laajimmin tutkituista MMP-ryhmän entsyymeistä on MMP-8, jonka alunpitäen ajateltiin ilmenevän vain neutrofiileissä. Nykytietämyksen mukaan MMP-8:aa ilmentyy myös mm. makrofaageissa, plasmasoluissa, T-soluissa, endoteelisoluissa, sileälihassoluissa, suun limakalvon epiteelisoluissa ja fibroplasteissa. MMP-8:aa on aikaisemmin tutkittu erityisesti tulehdustiloissa ja pahanlaatuisissa kasvaimissa.
Korkean MMP-8 seerumipitoisuuden on havaittu liittyvän valtimokovettumatautiin ja huonoon ennusteeseen sydän- ja verisuonisairauksissa, kun taas kohonnut MMP-8:n pitoisuus plasmassa suojaa imusolmuke-etäpesäkkeiltä.
Tiedetään, että tietyt muutokset MMP-8:n geenissä voivat muuttaa sen promoottoriaktiviteettia ja täten säädellä geenin ilmentymistä. MMP-8:n geenimuutokset vaikuttanevat raskauden kulkuun sekä keuhko- ja rintasyövän ennusteeseen.
Tutkimushypoteesimme mukaan MMP-8:n seerumipitoisuudet riippuvat vaihtelusta MMP-8:aa koodaavassa geenissä ja niitä voidaan pitää uusina riskinarvioinnin merkkiaineina tautitiloissa.
Tavoitteenamme oli osoittaa yleisesti MMP:ien ja erityisesti MMP-8:n sekä näiden proteinaasien säätelytekijöiden merkitys tietyissä tulehdustiloissa ja maligniteeteissa, kuten sepelvaltimotaudissa ja pään ja kaulan alueen syövissä.
Havaitsimme, että korkea MMP-8 seerumipitoisuus ja alhainen myeloperoksidaasitaso yhdistyvät vahvasti valtimotautiriskiin.
Lisäksi osoitimme, että tietty MMP-8:n geenimuunnos on suojaava tekijä valtimotaudille ja että MMP-8:n seerumikonsentraatio on siitä riippuvainen terveillä tutkituilla.
Tämän lisäksi todensimme, että MMP:n kudosestäjän (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP-1) plasmapitoisuus liittyy pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden eloonjääntiin ja että TIMP-1:n genotyyppi liittyy sen plasmapitoisuuteen ainoastaan naisilla.
Tulostemme mukaan seerumin MMP-8-pitoisuutta voidaan pitää hyvänä riskinarviointivälineenä verisuonitaudeissa sekä TIMP-1-pitoisuutta vastaavasti pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövissä.
Saadut tulokset tukevat olettamustamme, jonka mukaan MMP-8 on tärkeä tautimarkkeri. Tämä on lisännyt kiinnostusta selvittää MMP:ien merkitystä laajemmin muissa tulehdustiloissa ja syövissä.
Jos tulokset saadaan toistetuksi laajemmassa tutkimusaineistossa, seerumin MMP-8:sta voidaan kehittää kliinisten ja analyyttisten laboratorioiden käyttöön sopiva diagnostinen menetelmä.
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)