SMAD geenit, SMURF geenit , SARA, SNIP, ZEB kromosomistossa

Koska  SMAD proteiinien järjestelmää on ihmisen joka solussa,  niillä täytyy olla  melko hyvin edustettu  tausta genomissa. Miten ne asettuvat  geenistöömme?
 Sitä mukaa kun geenejä on sekvensoitu, löytyy tietoa internetistä:

Katsoin lähteestä  UniGene miten niiden geenit  asettuvat.  (PubMed tietä haettuna)
Tarkistan  https://www.genenames.org/cgi-bin/genefamilies/set/750

SMAD1 asettuu neloskromosomiin  4q31.12  asemaan.( Se on BMP reseptorin R- SMAD)
MADH1, JV41.

SMAD 2 asettuu 18,  kromosomiin,  18q21.1 asemaan. (Se on TGFbeta R- SMAD)
MADH2m MADR2, JV181.

SMAD3 asettuu 15. kromosomiin: 15q22.33 asemaan. ( Se on TGFbeta R- SMAD).
MADH3, JV15-2, HST17436.

SMAD4 asettuu 18. kromosomiin: 18q21.1 asemaan.  (  Co-SMAD, Common Partner SMAD)
MADH4, DPC4.

SMAD5 asettuu  vitoskromosomiin: 5q31.1.
MADH5, Dwfc, JVS-1.   ( Se on BMP R-SMAD)

SMAD6 asettuu  15. kromosomiin: 18q21. ( Tämä on I-SMAD, inhibitorinen SMAD).
MADH7, MADH6.

SMAD7 asettuu 18. kromosomiin: 18q21.1 ( Tämä on I-SMAD, inhibitorinen SMAD).

SMAD8, SMAD8/9, SMAD9  asettuu  kromosomiin 13q13.3.
MADH6,MADH9.

Sitten on tässä SMAD- järjestelmän yhteydessä  sekvensoitu muitakin  geenejä, kuten

SARA ( SMAD Anchor for Receptor Activation isoform) Zinc Finger FYVE domain  containing ), ZFYVEF9, joka asettuu 1- kromosomiin: 1p32.3, (Tästä  koodautuu proteiini joka tarkentaa  SMAD  proteiinin asettumista kohdalleen.

ZEB2 ( SMAD interacting) sijoittuu ainakin  kakkoskromosomiin : 2q22.3.

Lisäksi  mainitaan SNIP ( SMAD Nuclear  Interacting protein 1) joka sijoittuu myös 1- kromosomiin: 1p34.3.

Tärkeitä  SMAD proteiinien silppuroinnissa on  SMURF- proteiinit.
SMURF1 ( SMAD Specific 63 Ubiquitin protein ligase 1)  joka sijoittuu 7. kromosomiin:7q22.1

SMURF2 ( SMAD Specific  63 Ubiquitin protein ligase 2) , joka sijoittuu 17. kromosomiin: 17q22-23.

Smad-proteiinien kuljetukseen tumaan osallistuu  neljä proteiinia:

Gdf5, Growth differentiation factor, kromosomista2.
Sptbn1, Spectrin beta non-erythrocytic 1, kromosomista  11.
Tob1, Transducer of ErdB-2.1. kromosomista  11.
2fyve9, Zinc finfger, Fyve domain containig, kromosomsita 4.


Päivitys 29.9. 2014
Päivitys 15.3. 2018 

SMAD- proteiiniperhe

Tämä Smad  proteiiniperhe on alettu tuntea ainakin 1997 ajoista alkaen.
Vaikuttaa siltä, että sen osuus on niin elementaarinen ihmisen sorvautumsiessa  kokoluokkaansa, että  siinä on jotain näkymättömyyttä, jota on vaikea aivan yhdellä lauseella selittää. Ehkä voisi kuvat sellaisen proteiinin signaalijärjestelmän merkitystä esim  näin: Koska on mm.  smad- signaalijärjestelmä olemassa, aikuisen ihmisen kehon kaikki osat ovat hänen suuruusluokkaansa siten, että ei esim tarvitse ostaa  kenkiä  jalkoihin  eri suuruusluokkaa,  esim oikeaan  numero 36 ja vasempaan numero 42- siis ihminen kaiken kaikkiaan ottaa kehoonsa jonkin  tietyn suuruusluokan, joka vallitsee  kautta kehon ja sopeuttaa elimet siihen suuruusluokkaan siten, että on mahdollista  valmistaa  vaatteitakin  tiettyjä kokoja. Asiahan on tietysti ITSESTÄÄN SELVÄ, ja siinä on sen näkymättömyys.  Tällaisen itsestään selvyyden signaaliteissä on SMAD järjestelmällä oma osuutensa.( Se kuuluu alueeseen; Central pathways)

http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6958/images/nature02006-f4.2.jpg

Lähde josta olen suomentanut ajatuksia:

•   Anders Sundqvist et al. Key signaling nodes in mammary gland development and cancer: Samd signal integration in epithelial cell plasticity. Breast Cancer Research 2012,14: 204 

(Tiivistelmästä)
Smad- proteiinit ovat  avainaseman omaavia  solunsisäisiä  molekyylejä, jotka välittävä   transformoivan kasvutekijän eli  TGF-beetan  signalointeja kudosten kehityksen ja erilaistumisen  aikana.  Jos tämä TGF-beeta signalointi häiriintyy, on havaittu ihmisellä syöpää ja  muita tauteja.

 Solutumassa  (nucleus)  smad-proteiinit triggeröivät esiin solusta ja asiayhteydestä riippuvaisia transkriptio-ohjelmia ja välittävät edelleen   ja integroivat siten TGF- beta superperheesta ja muista stimuluksista käsin  välittyviä   lukuisia  (biomolekyyli-)vaikutteita solujen mikromiljöösssä.  Smad-aktivaation  kulloinenkin  transkriptionaalinen ja biologinen lopputulos riippuu kriittisesti solun genomin  ja kromatiinin integroituneisuudesta ja  modifioitumistilasta.

 Solulimassa  olevat (sytoplasmiset) ja tuman puolella olevat  (nukleaariset) smad-proteiinit voivat  myös moduloida toisia signaalinvälittäjiä ja entsyymejä kuten esim.  mikroRNA.ta prosessoivia tekijöitä. Esim. rintasyövässä smad-proteiineilla on erityisen tärkeää merkitystä epiteliaalisessa plastisuudessa, tuumorin strooman interaktioissa, invaasiossa ja metastaaseissa.

 (Kommentti: Tästä johtuen  minkäänlaista tekstiä onkologiasta ei  kannata jatkaa tässä blogissa ennenkuin on hieman ottanut selvää näistä  SMAD- proteineista. Onhan MMP  myös muokkaamassa ja sorvaamassa kehoa  ja erityisesti extrasellulaarista matrixia joka jokaisella solulla on.  Smad-proteiinit voivat myös säätää  niitten  aktivoitumista jollain tavalla. Siksi kirjoitan niistä MMP- blogiin.  Tällaiset kehon sorvaaja- ja muokkaus (remodeling) molekyylit ovat tärkeitä, että ihmiset ovat normaaleja, terveitä, kehon solut uudistuvat   kullekin kudokselle tyypillistä vauhtia "normaalisti" jne, mutta  nämä sorvaajat  tai sorvaajiin vaikuttajat voivat koitua myös paikallisesti ja laajemmin keholle tuhoksikin.  Niitä on vähä vähältä kartoittettava, varsinkin niiden keskeisiä suhteitä. Se on ISO palapeli, jota kautta  maailman tehdään kuumeisella kiireellä).

(Johdannosta)

• Mitä tuo sana Smad tarkoittaa,  mistä se on lyhennys?

Nämä proteiinit ovat selkärankaishomologeja  banaanikärpäsen ( Drosophila) proteiinille MAD ( Mothers Against Decapentaplegic) ja  Caenorhabditis elegans  eliön proteiinista SMA( small), jotka ovat  geneettisissä seulonnoissa identtisiä.  Smad on kombinaatio näistä kahdesta lyhennyksestä.

• Smad-proteiinit ovat avainasemassa olevia välittäjiä TGF-beeta signaloinnissa

TGF- beeta signalointi on taas evolutionaalisesti ottaen hyvin konservoitunut prosessi, jossa TGF- beeta -perheen sytokiinit indusoivat ( saavat aikaan) heteromeerisiä komplekseja:   tyypin I ja tyypin II seriinitreoniinikinaasi TGF-beeta reseptoreita solujen pintaan, jolloin konstitutiivisesti aktiivi reseptorityyppi  II (RII)  pystyy fosforyloimaan I-tyypin- reseptorin (RI).  Sen jälkeen I-tyypin reseptori aktivoi  reseptorivälitteiset Smad- proteiinit, (R- smad nimeltään).Sitten R- smad- proteiinit (Smad2, Smad3)  muodostavat heterodimeerisiä komplekseja "yleisen partnerinsa", common-partner Smad, Co-Smad,  kanssa. Tämä on myös  Smad4 nimeltään ja  sitten muodostunutta  kompleksia kertyy tumaan ja voi  aiheuttaa siellä solupsesifisen geeniexpressiokirjon tekemällä vuorovaikutuksia erilaisten spesifisten transkriptiotekijöitten  alaryhmien ( subsets)  kanssa;  läsnä  voi olla myös  co-aktivaattoreita tai  co- vaimentajia . Tällaiset  Smad- proteiinien kanssa vuorovaikutukseen käyvät proteiinit  ( - joita muuten kaikenkaikkiaan  on yli 100) sekä määräävät  asiayhteyden DNA-transkription solytyyppistä spesifisyyttä  että  voivat muuntaa transkription intensiteettiä ja kestoaikaa.

• Minkälainen molekyylisesti  on Smad-proteiinien perhe?

Smad-perheessä on ainakin  kahdeksan jäsentä.
R-Smad- proteiinit:
 Kaksi niistä ovat edellämainitut TGF-beeta R- Smad proteiineja. Niiden nimet ovat Smad2 ja Smad3
Sitten on kolme R-  Smad-proteiinia jotka ovat BMP  (Resepotorivälitteinen) R-Smad- proteiineja. BMB on luun morfogeneettinen proteiini. Niitten nimet  ovat Smad1. Smad5 ja Smad8.

Co-Smad- proteiini
kuten edellä  kerrottiin, on Smad4 nimeltään. "Common  partner Smad"
I-Smad proteiinit
 Näitä  inhibitorisia Smad proteiineja ovat Smad6 ja Smad7.
 Inhibitoriset Smad-proteiinit  ovat erillinen alaluokka Smad-proteiinien joukossa ja ne vastavaikuttavat  TGFbetaR-reseptorien kautta välittyviin vaikutuksiin, R-Smad ja  Co-Smad-vaikutuksiin  Inhibitoriset  Smad-proteiinit ovat osana feed-back lenkissä, takaisinsyöttöreitissä. Niitä indusoituu TGF-beetasignaloinnissa ja ne toimivat kilpailemalla  R-Smad-proteiinien kanssa reseptoriin sitoutumisesta ja sitten estävät R- Smad-proteiinien  fosforyloitumista.
TGF-beeta/Smad  tietä kontrolloi lisäksi monitasoinen säätelyjärjestelmä , kuten fosfataaseilla ja ubikitiiniligaaseilla tapahtuva signaalien  lopettaminen (terminaatio).

Lisäksi TGF-beeta( joka on laaja superperhe multifunktionaalisia sytokiinejä)  voi indusoida sellaistakin signalointia ja geeniexpressiota, joka on Smad-proteiineista riippumatonta. Esim.   aktivoimalla MAP-kinaaseja (MAPK) , PI3K-Akt/PKB ja pienten GTPaasien signalointitiet.
TGF-beeta superperheessä on useita alaperheitä kuten
varsinaiset  TGF-beetat 
BMP:t ( luun morfogeneettiset proteiini-4:t)
kasvu ja erilaistumistekijät8 growth and differentioation factors GFD:t)
aktiviinit
inhibiinit
MIS, muellerian inhibitibg substance
Nämä SYTOKIINIT säätelevät monia soluprosesseja kuten proliferaatiota (solujen  lisääntymistä ja kasvua) , erilaistumista, matrixin tuottoa ja apoptoosia ( ohjelmoitua solukuolemaa). Vaste vaihtelee solutyypistä riippuen. TGF-beetat  toimivat  sitoutumalla tyypin 1 ja tyypin 2 reseptoreihin ( R1) (R2). Sitoutuminen R2- reseptoriin aiheuttaa R1-reseptorin rekrytoitumisen kompleksiksi ja  fosforyloitumsen ( aktivoitumisen). Sitten aktiivi  RI välittää  signaalin sytoplasmassa sijaitsevaan  signaalimolekyylien  settiin ja tämä setti on sitä sofistista   SMAD-järjestelmää, joka  kantaa  signaalin tumaan  ja DNA:lle asti.
 Normaalina toimiessaan TGF-beta/SMAD  myös terminoituu järjestelmän sisäisesti  ja  "romuttuu", siis molekyylit silppuroituvat ja  aminohappo-osat käytetään sitten uudelleen johonkin muuhun  synteesiin.  Esim rintasyövässä TGF beta /SMAD  signaloinnin i akseli on murtunut. TGFbeta kyllä signaloi  sekä SMAD välitteisesti että non- SMAD välitteisesti ja  SMAD järjestelmä  "jää päälle" ja säästyy  rintasyövässä ja toimii syövän eduksi, samalla  hienosäätö ja  tasapaino  eri säätelyjärjestelmien kesken  on häiriintynyt, kudos tasapaino järkkyy.

•  Syövän  eteneminen

On havaittu, että TGF-beeta/Smad signaloinnilla on bifaasinen (kaksivaiheinen) osuus syövän progredioitumisessa. Syövän varhaisvaiheessa TGF-beeta estää epiteelisolujen kasvua ja indusoi niissä apoptoosia ( programmoitua solukuolemaa) ja toimii täten  tuumoria suppressoivana .
 Tuumoreissa on yleisesti havaittavissa olevana ilmiönä, että  tapahtuu  TGF-beeta/Smad- indusoiman   kasvuneston  ja apoptoosin välttö, evaasio. ( Tällaista johtuu esim  tämän signaalitien  ydintekijöitten inaktivaatiomutaatioista tai deleetioista,  esim spesifisissä   reseptoreissa  tai SMAD-proteiineissa tai sitten  voi olla defektejä säätelyn alavirran kohdemolekyyleissä, jotka välittävät tuumorin vaimentumista)
Siis: Rintasyöpä  usein välttää ( evaasio)   TGF-beetan sytostaattisen vaikutuksen, ja  säilyttää    Smad-funktiot.
  Todellakin  rintasyövän myöhäisessä vaiheessa TGF-beeta/Smad-signaloinnin havaitaan edistävän tuumorin progredioitumista, etenemistä.
 Yhdessä muiden  rintasyövässä aktivoituvien signaaliteiden kanssa TGF-beeta/Smad stimuloi epiteelisolujen dedifferentiaatiota ( epiteliaalisen   erikoistumisen katoamista (- mikä on tyypillistä pahanlaatuiselle solumuutokselle) ja  solujen muuttumista   kohti malignia invasiivista ja metastaattista fibroblastisolua.

Tässä lähteessä mainitussa artikkelissa  tiedemiehet keskustelevat SMAD-proteiinien roolista  signaalien integroijina  rinnan epiteliaasessa plastisuudessa ja rintasyövän progressiossa ja tekevät katsausta  viime vuosien  tutkimuksista , jotka koskevat molekulaarista mekanismia, muitten  signaaliteitten välistä vuorovaikutusta, nykyistä Smad-proteiinitutkimusta  ja  tuumorin invaasiosssa ja metastaasissa  myötävaikuttavia  tekijöitä.

• SMAD signaloinnin molekulaarisesta mekanismista
• (1) Smad domains and function

Smad molekyyleillä ( noin 400 -500 aminohappoa sisältävillä)  on  aminoterminaali (N) ja karboksyterminaali (C) . Molemmat päädyt ovat globulaariset ja välissä on linker alue.  N-terminalia sanotaan MH1 ja  C-terminaalia MH2  alueeksi.
R-Smad ja Co- Smad- proteiineilla on samankaltaiset hyvin konservoituneet  domaanit MH1 ja MH2  vastaavissa päädyissään. MH1 suorittaa interaktiota DNA:n kanssa ja MH2  tunnistaa  transkriptionaalisia koaktivaattoreita tai korepressoreita.
Inhibitorisilla I-Smad proteiineilla on vain MH2 domaani konservoitu.  Ne blokeeraavat R ja Co-Smadit.

R-Smad ja  Smad4 sitovat DNA:ta  beeta-hiuspinni-struktuurillaan MH1- domaanin kohdalta. Molemmat domaanit MH1 ja MH2 välittävät Smad vuorovaikutuksia muihin transkriptiotekijöihin, co-aktivoijiin ja co-vaimentajiin sekä kromatiinin muokkaajiin.
Smad-proteiinien kyky vuorovaikuttaa toisiin DNA:ta sitoviin tekijöihin  kiihdyttää suuresti geenisäätöä.
MH2 domaani R- Smadissa , varsinkin L3-lenkki,  vastaa myös siitä interaktiosta mikä R- Smad proteiinien ja i-tyypin smadien   kesken on  ennen fosforylaatiota, koska MH1 ja MH2 välisessä linkkidomaanissa ( joka ei ole konservoitunut R-Smad ja Smad4 kesken)  on monille erilaisille kinaaseille  fosforylaatiokohtia, samoin linkissä on  PY-motiivi ( proliinityrosiini), joka  voi sitoa sitoo ubiqitiiniligaaseja ""Lisäys 15.3. 2018  (Esim TRIM33: TRIM33 voi monoubikitinyloida  Smad4:n , jolloin estyy  SMAD2/3 ja Smad 4:n välisen  kompleksin muodostuminen. Jos TRIM33  liittyy  Smad2/3:een-  ne tumaan siirtyneenä  voivat toimia kromatiininlukijana  ja  SMAD4/Smad2/3 kompleksi tumaan siirtyneenä voi aloittaa transkription.-erään kuvan mukaan. TRIM33 vaikutus  Smad4:ään on transkriptiota  repressoiva, vaikka TRIM33 ei vähennä SMAD4 määrää). Katso linkki jonka lisään 15.3. 2018

https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0014579312002232-gr2.jpg

1. The canonical model and its regulation
2. Chromatin status of TGF-β target genes
3.  Secluded Smad sites
4. TRIM33 enters the scene
5. TRIM33 as a direct TGF-β signal transducer
6.  A dance of complexes
7.  Master programs of TGF-β responsiveness
8.  Outlook
9. Acknowledgment
10. References
    

 //


Esimerkiksi Smad3 proteiinin MH1- ja linkkidomaanissa on erilaisia fosforylaatiokohtia, joihin kohtiin voi vaikuttaa kinaasit ja muut modifioivat  entsyymit.

Artikkelissa seuraa seuravia otsikoita molekularisesta mekanismista:
(2) Fosforylaatiolla tapahtuva Smad- säätely. Regulation of Smads by phosphorylation.
(3) Ubikitinaatiolla tapahtuva Smad- säätely.  Control of Smads by ubiquitination
(4) Muita  Smad-modifikaatioita: Asetylaatio, sumoylaatio, metylaatio ja parylaatio.  Other Smads modifications: acetylation, sumoylation, methylation, and parylation
(5)  Proteiini-proteiinivälitteinen Smad- säätely. Control of Smad activity protein-protein interaction
(6) Smad-välitteiset toiminnot.  Smad-mediated functions
(7) Rintarauhasen kehitys, kantasolut ja syöpä.  Mammary development, stem cells, and cancer
(8)  Normaalin rintarauhasen epiteelisolut  Normal mammary epithelial cells 
(9) TGF-beeta/Smad- signaloinnista riippuvan  kasvun eston menettäminen ja siitä seuraava tuumorin progredioituminen.  Loss of TGF-beta /Smad-dependent growth inhibition and subsequent tumor progression
(10)  Muuntuma epiteliaalisesta mesenkymaaliseksi (EMT).   Epithelial to Mesenchymal transition (EMT)
(11) Vuorovaikutus  tuumorin ja ympäröivän kudoksen kesken ja invasoituminen.   Tumor-stroma interactions and invasion
(12)  Etäispesäkkeiden muodostuminen.  Metastasis
Conclusions and perspectives

 Suomennos jatkuu.
Päivitys 26.9. 2014
Läisäys TRIM33 /TGF/SMAD signalointitie  15.3. 2018 

EMT: kuva jossa on MMP1 ja MMP12 mainittu

http://www.pnas.org/content/98/12/6686/F4.expansion.html
MMP1 ja MMP12  solumatrixin remodeling- tehtävissä 

Keramidisyntaasin merkitys

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25213553

J Cell Biochem. 2014 Sep 11. doi: 10.1002/jcb.24978. [Epub ahead of print]

CERS2 Suppresses Tumor Cell Invasion and Is Associated with Decreased V-ATPase and MMP-2/MMP-9 activities in Breast Cancer.

Fan SH¹, Wang YY, Lu J, Zheng YL, Wu DM, Zhang ZF, Shan Q, Hu B, Li MQ, Cheng W.

Tiivistelmä, Abstract

• Keramidisyntaasi2 (CERS2)  on geeni, joka on tunnistettu ihmisen maksasta cDNA tietueesta  2001.

• Aiemmissa tutkimuksissa tutkijajoukko on osoittanut CERS2 expression assosioituneen rintasyöpäpotilailla   imusolmukemetastaasien  harvempaan lukumäärään. 

•  Kuitenkin  taustalla oleva molekyläärinen mekanismi  on tuntematon. Tässä tutkimuksessaan tutkijat havaitsivat  että rintasyövän eri solutkin ilmensivät  heterogeenisesti  CERS2:ta 

Ceramide synthase 2 (CERS2) is the gene identified from a human liver cDNA library in 2001. Our previous studies have shown higher expression of CERS2 in the breast cancer patients was associated with fewer lymph node metastases. However, the molecular mechanism of CERS2 involved is unknown. Here, we found CERS2 was heterogeneously expressed in various breast cancer cells. 

•  CERS2 mRNA ja  proteiinipitoisuudet olivat selvästi  suuremmat sellaisissa rintasyöpäsoluissa, jotka invasoituivat niukemmin verrattuna erittäin invasoituneitten   rintasyöpäsolujen  ilmentämiin pitoisuuksiin. 

Tulokset osoittavat  että CERS2:n  normaalia  suurempi expressoituminen jälkimäistyyppisissä  syöpäsoiluissa  voisi merkitsevästi  estää  solujen migroitumis ja invasoitumiskykyä ja päinvastoin jos  CERS2-geeni olisi  poistettu edellistyyppisistä  syöpäsoluisa, lisääntyisi niiden kyy migroitua ja invasoitua.

The mRNA and protein expression levels of CERS2 in MCF7 cells, which are poorly invasive breast cancer cells, were obviously higher than that in the highly invasive cells MDA-MB-231.
 Results showed overexpression of CERS2 in MDA-MB-231 cells could significantly inhibit the migration and invasion ability, whereas CERS2 knockdown in MCF7 cells could significantly increase the migration and invasion ability.

•  Jos vahvasti invasoituvien syöpäsolujen   CERS2  säädettäisin ylös, vähenisi merkitsevästi  V-ATPaasiaktiivisuus, extrasellulaarinen pH nousisi ja  MMP-2- ja MMP-9- metalloproteinaasiaktiivisuudet, jotka ovat riippuvaiset pH.sta,   laskisivat.

 Overexpression of CERS2 in MDA-MB-231 cells significantly reduced the V-ATPase activity, increased the extracellular pH and decreased the pH-dependent activity of MMP-2 and MMP-9 matrix metalloproteinases.

•  Ja  vastaavasti taas  CERS2 poistogeenisessa tilanteessa niukasti invasoituvissa  rintasyöpäsoluissa lisääntyi V-ATPaasiaktiivisuus,  extrasellulaarinen pH aleni  tuli happamampi miljöö solun ulkopuolelle) ja matrismetalloproteinaasit MMP-2 ja MMP-9 lisäsivät aktiivisuuttaan .

CERS2 knockdown in MCF7 cells significantly increased the V-ATPase activity, decreased the extracellular pH and increased the activity of MMP-2 and MMP-9.

•  Yhteenvetona  CERS2  saattaa merkitsevästi estää rintasyövän invaasiota ja assosioituu V-ATPaasin aktiivisuuden vähenemiseen ja solun ulkomiljöön  vetyonikonsentraatioon ja  sekä vaikuttaa  vähenemistä   MMP-27MMP-9 matrixmetalloproteinaasien  eritykseen ja aktivaatioon ja  täten  vähentää   extrasellularin matrixin hajoitusta- mikä  lopulta  vaimentaa tuumorin invaasiota.  Täten CERS2 on  uusi kohde kun selektiiviseti  katkaistaan V-ATPaasiaktiivisuutta ja syöoäsolujen invasiivista potentiaalia.

 Taken together, CERS2 can significantly inhibit breast cancer cell invasion and is associated with the decrease of the V-ATPase activity and extracellular hydrogen ion concentration, and in turn the activation of secreted MMP-2/MMP-9 and degradation of extracellular matrix (ECM), which ultimately suppressed tumor's invasion. Thus, CERS2 may represent a novel target for selectively disrupting V-ATPase activity and the invasive potential of cancer cells.

Kommentti: Ceramidin keskeinen osa:


Kommentti:  Sfingosiinimetaboliittien  aineenvaihduntakartta  on jo  miltei  voi sanoa  onkologian aluetta. 
Huomaa, jos molekyylirunkoa putoaa turn over kierrosta  ja muodosta liikaa S1P  sfingosiini-1 fosfaattia, se vaikuttaa  lopulta  karsinogeenisyyttäkin, invasoitumista.

KTS: S1P seuraavass artikkelissa: 
 http://www.fls.fi/Site/Data/884/Files/209%20Bergelin.pdf

Lisää häiriötä  tulee vielä muista SPP molekyyleistä sfingoideista emäksistä. 

MMP, TIMP ja MT-MMP järjestelmä syövän invaasiossa- purkamassa basaalikalvoa . Kirjon erilaisuus primäärisyövässä ja sen ihometastaasissa

Alaloleva tilanne  kuvaa  matrixmetalloproteinaasijärjestelmän molekyylejä MMP, TIMP ja  myös MT-MMP  työssään hajoittamassa ECM , extrasellulaarimatrixia ja täten  autamassa syöpäsolua  läpi  basaalikalvosta strooman puolelle.( esim  juuri  EMT ilmiössä  epiteeli-mesenkyymi- transitiossa. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25062266

Am J Dermatopathol. 2014 Jul 24. [Epub ahead of print]

Comparative Expression of Matrix Metalloproteinases in Internal Malignancies and Paired Cutaneous Metastatic Lesions.

Kim TH¹, Jung JY, Roh HJ, Chung KY, Roh MR.

Tiivistelmä Abstract

• Tausta:

On ajateltu, että matrixmetalloproteinaasi (MMP) ja metalloproteinaasin kudosestäjä (TIMP) sekä membraanityyppinen matrixmetalloproteinaasi 1 ( MT1-MMP) osallistuvat peruskalvonbasaalimembraanin  tuhoamiseen ja syöpäsolujen invasoitumiseen strooman puolelle.

BACKGROUND:
Matrix metalloproteinase (MMP), tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP), and membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) are thought to be involved in the destruction of basement membrane and stromal invasion by cancer cells.

• Tämän työn tarkoitus:

Työssä on koetettu identifioida, tunnistaa ja vertailla MMP ja TIMP- ilmentymisiä erilaisissa  sisäelinten pahanlaatuisissa taudeissa ja ihon metastaattisissa vaurioissa.

OBJECTIVE::
The aim of this study was to identify and compare MMP and TIMP expression in internal malignancies and paired cutaneous metastatic lesions.

• Aineisto ja menetelmät:

Vertailtiin  entsyymit  MMP-2, MMP-9, MT1-MMP ja TIMP-2 sisäelinten  maligniteeteissa ja  niitten vastaavissa  ihometastaasi leesioissa käyttämällä immunohisokemiallista värjäystä. 

MATERIALS AND METHODS::
We compared the expression of MMP-2, MMP-9, MT1-MMP, and TIMP-2 in the internal malignancy and paired cutaneous metastatic lesion using immunohistochemical stains.

•  Tulokset:

 Pahanlaatuisissa iholeesioissa ilmeni merkitsevästi enemmän MMP-2, MMP-9 ja MT1-MMP entsyymejä ja merkitsevästi vähemmän  inhibiittoria  TIMP-2 kuin mitä havaittiin vastaavassa  elinmaligniteeteissa.
Ca Mammae, Rintasyövässä ihon metastaattisissa leesioissa ilmeni  merkitsevästi enemmän MMP-9 ja merkitsevästi vähemmän TIMP-2 kuin mitä havaittiin primäärissä rintasyöpäleesiossa.
Ca pulmonalis, Keuhkosyövässä ihon metastaattisissa leesioissa oli merkitsevästi enemmän  MMP-2 ja MT1-MMP kuin primäärileesiossa.
Ca ventriculi,Mahasyövässä vastaavat ihomaligniteetit  ilmensivät merkitsevästi vähemmän TIMP-2 estäjäentsyymiä mitä  taas primäärileesio.

RESULTS:
The cutaneous metastatic lesions expressed significantly more MMP-2, MMP-9, and MT1-MMP and significantly less TIMP-2 than did the paired internal malignancies. In breast cancer, cutaneous metastatic lesions expressed significantly more MMP-9 and significantly less TIMP-2 than did the primary breast cancer lesion. In lung cancer, the cutaneous metastatic lesion expressed significantly more MMP-2 and MT1-MMP than did the primary lesion. In stomach cancer, the cutaneous metastatic lesion expressed significantly less TIMP-2 than did the primary lesion.

• Johtopäätökset:

 Tutkijaryhmän johtopäätöksena oli, että metastaattisissa ihovaurioissa oli erilainen  MMP- ja TIMP_2 ilmentymäkirjo verrattuna  niitä vastaaviin  (sisä)elinmaligniteettiin.Lisäksi MMP ja TIMP-2  kirjot ovat  eri primäärisyöpätyypeissäkin erilaiset.

CONCLUSIONS::
Our study demonstrates that cutaneous metastatic lesions have different MMPs and TIMP-2 expression patterns compared with their paired internal malignancies. Also, MMPs and TIMP-2 expression differs according to the type of primary cancer.

PMID:

25062266

[PubMed - as supplied by publisher]

Päivitys 14.11. 2018

Kts. MT1-MMP osuus MUC1 signaloinnissa . Muc 1 säätyy ylös  monesa syövässä, mikä edistää syövän kasvua, ja progredioitumsita.

MUC1 tietoa lisää:

Cell Death Dis. 2014 Oct; 5(10): e1438.

MUC1 irtoaminen ”lehteily” tai ”hilseily” epiteelisolusta tyviosansa kompleksista ei tapahdu ilman säätelyä ja siinä säätelevät ” sheddase” entsyymit ovat MT-MMP ja TACE.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3189326/

Matrixmetalloproteinaasikirjon ja rintasyövän riskin prediktiivinen ( ennusteellinen) yhteys koetetaan selvittää

 On alettu kiinnittää huomiota MMP-kirjoon ja sen yhteyteen  rintasyövän metastasoimiseen. Tällä viikolla nettiin tullut artikkeli kertoo  case- controll- tutkimuksesta, josa katsottiin MMP-1, MMP-3 ja MMP-7. rintasyöpäriskipotilailta, joille kehittyi rintasyöpä.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25225035

Cancer Causes Control. 2014 Sep 16. [Epub ahead of print]

Plasma matrix metalloproteinase 1, 3, and 7 levels and breast cancer risk in the Nurses' Health Study.

Aroner SA¹, Rosner BA, Tamimi RM, Tworoger SS, Baur N, Joos TO, Hankinson SE.

TIIVISTELMÄ (Abstract)
Tutkimuksen tarkoitus
Matrixmmetalloproteinaasien  , erityisesti MMP-1,-3 ja -7,  katsotaan olevan kriittisiä rintasyövän  invaasiossa ja metstasoitumisessa ja mahdollsiesti niillä on tärkeitä  funktioitat aiemminkin rintatuumorin karsinogeneesissä. Kuitenkin on ollut epävarmaa, mikä on kiertävien  matrixmetalloproteinaasien pitoisuuden ja risntasyöpäriskin keskinen suhde.

PURPOSE:
Matrix metalloproteinases (MMPs), in particular MMP1, 3, and 7, are believed to be critical to breast cancer invasion and metastasis and also may have important functions earlier in breast carcinogenesis. However, the relationship between circulating levels of MMP1, 3, and 7 and breast cancer risk is uncertain.

 Tutkimusmenetelmät.
Tiedemiesryhmä selvitti assosiaation  mikä vallitsee plasman MMP-1,-3 ja -7 pitoisuuksien  ja rintasyövän riskin kesken käyttämällä prospektiivista case-control -tutkimusta samassa yhteydessä kun oli  Nurse´s Health Study ( Hoitajien terveystutkimus) meneillään.  Verinäytteitä otettiin 801 henkilöstä, joille kehittyi rintasyöpä vuosina 1992- 2000 ja  801 kontrolihenkilöstä ( matched control) ja  MMP pitoisuudet mitattiin  niistä immunofluoresenssimenetelmällä.

METHODS:
We examined associations between plasma MMP1, 3, and 7 and breast cancer risk in a prospective case-control study nested within the Nurses' Health Study. Blood samples were collected from 801 cases who developed breast cancer between 1992 and 2000 and 801 matched controls, and MMP levels were measured via immunofluorescence assay.

 Tulokset.
Mitään yleistä assosioitumista ei ollut havaittavissa näiden matrixmetalloproteinaasien ja rintasyöpäriskin kesken. Edelleen havaittiin, että  löydöt eivät merkitsevästi vaihdelleet  eri aikoina otetuissa näytteissä, eikä  BMI:n  tai postmenopausaalisen hormonivalmisteen käytön tai rintasyövän alatyypin  suhteen.

RESULTS:
No overall association was observed between any of these MMPs and breast cancer risk [top vs. bottom quintile; MMP1: odds ratio (OR) 0.9; 95 % confidence interval (CI) 0.7, 1.3; p-trend = 0.51; MMP3: OR 1.1; 95 % CI 0.8, 1.5; p-trend = 0.88; MMP7: OR = 1.2; 95 % CI 0.8, 1.7; p-trend = 0.18]. Further, findings did not significantly vary by time since blood draw, body mass index, or postmenopausal hormone use, or by breast cancer subtypes.

 Johtopäätös.

Veressä kiertävien  matrixmetalloproteinaasien MMP-1,-3 ja -7  plasmapitoisuudet  eivät  ilmeisestikään ole rintasyöpäriskissä  ennusteellisia

CONCLUSIONS:
Circulating MMP1, 3, and 7 levels do not appear to be predictive of overall breast cancer risk.

PMID:25225035 [PubMed - as supplied by publisher] 

KOMMENTTINI : Saattaa olla niin, että nämäkin MMP entsyymit ovat   sen verran akuutteja että niitä ei voi olla  ennustamassa mitään  kuten ei muitakaan akuutin faasin tekijöitä käytetä "riskin ennusteena". 

Hypoxian osuudesta, HIF1

Research Report 

Naringenin and quercetin reverse the effect of hypobarichypoxia and elicit neuroprotective response in the murine model

 Aditi Sarkar

, M. Sonia Angeline

, Kushi Anand

, Rashmi K Ambasta

, Pravir Kumar

Functional genomics and Cancer biology laboratory, Center for Medical Engineering, Vellore Institute of Technology, Vellore,TN 632014, India

Department of Biotechnology, Delhi Technological University, Delhi 110042, India

Department of Neurology, Adjunct faculty, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, USA

Accepted 21 August 2012Available online 6 September 2012

Keywords:

Hypobaric-hypoxiaHIF1

Flavonoids Neuroprotection Caspase Ubiquitin

a b s t r a c t

Exposure to high-altitude results in hypobaric hypoxia which is considered as an acute physiological stress. This condition often leads to high-altitude illnesses such as high-altitude cerebral edema, high altitude pulmonary edema and hypoxic muscle weakness.Hypoxic injuries can be prevented by either preconditioning with cobalt chloride or treatment with drugs. The aim of current investigation was to evaluate the effect of naringenin (NGEN) and quercetin (QUR) against behavioral impairment and neuronal damage in hypoxia induced murine model. An oral administration of NGEN or QUR (10 mg/kg each) was given to the animal prior to every hypoxic treatment. Behavioral changes were evaluated along with the hypoxia exposure for all the groups. After hypoxia exposure and drug administration, the mice were euthanized; brains were harvested and stored for further analysis. Expressions of hypoxia induced proteins were ensured by Western blotting. Our results demonstrate expression of hypoxia inducible factor 1a (HIF1a), vascular endothelialgrowth factor (VEGF), active caspase 3 and ubiquitin levels were significantly reduced upon drug treatment. However, expressions of chaperones (Hsp70, Hsp90 and C-terminus Hsp70 interacting protein) were moderately changed. We established our findings based on behavioral test, hematoxylin and eosin as well as amino-cupric silver stainings. In addition, the protective nature of these drugs was corroborated with immunoblot and immunofluor-escence results, where we confirmed the down regulation of caspase 3 and ubiquitinated       proteins
.To  conclude, treatment 
with  NGEN andQUR alonesubstantially amelioratedhypoxiainduced brain dysfunction and acts like a neuroprotectant.

.http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2012.08.036Abbreviations: HIF1

a

, Hypoxia inducible factor 1a

; VEGF, Vascular endothelial growth factor; HSPs, Heat shock proteins;CHIP, C-terminus Hsp70 interacting protein; NGEN, Naringenin; UPS, Ubiquitin proteasome system; QUR, Quercetin;Ub, Ubiquitin; FITC, Fluorescein isothiocyanate; HRP, Horse radish peroxidase

n

Correspondence to: Delhi Technological University (Formerly Delhi Colleg