Vaikuttaa siltä, että sen osuus on niin elementaarinen ihmisen sorvautumsiessa kokoluokkaansa, että siinä on jotain näkymättömyyttä, jota on vaikea aivan yhdellä lauseella selittää. Ehkä voisi kuvat sellaisen proteiinin signaalijärjestelmän merkitystä esim näin: Koska on mm. smad- signaalijärjestelmä olemassa, aikuisen ihmisen kehon kaikki osat ovat hänen suuruusluokkaansa siten, että ei esim tarvitse ostaa kenkiä jalkoihin eri suuruusluokkaa, esim oikeaan numero 36 ja vasempaan numero 42- siis ihminen kaiken kaikkiaan ottaa kehoonsa jonkin tietyn suuruusluokan, joka vallitsee kautta kehon ja sopeuttaa elimet siihen suuruusluokkaan siten, että on mahdollista valmistaa vaatteitakin tiettyjä kokoja. Asiahan on tietysti ITSESTÄÄN SELVÄ, ja siinä on sen näkymättömyys. Tällaisen itsestään selvyyden signaaliteissä on SMAD järjestelmällä oma osuutensa.( Se kuuluu alueeseen; Central pathways)
http://www.nature.com/nature/journal/v425/n6958/images/nature02006-f4.2.jpg
Lähde josta olen suomentanut ajatuksia:
- Anders Sundqvist et al. Key signaling nodes in mammary gland development and cancer: Samd signal integration in epithelial cell plasticity. Breast Cancer Research 2012,14: 204
(Tiivistelmästä)
Smad- proteiinit ovat avainaseman omaavia solunsisäisiä molekyylejä, jotka välittävä transformoivan kasvutekijän eli TGF-beetan signalointeja kudosten kehityksen ja erilaistumisen aikana. Jos tämä TGF-beeta signalointi häiriintyy, on havaittu ihmisellä syöpää ja muita tauteja.
Solutumassa (nucleus) smad-proteiinit triggeröivät esiin solusta ja asiayhteydestä riippuvaisia transkriptio-ohjelmia ja välittävät edelleen ja integroivat siten TGF- beta superperheesta ja muista stimuluksista käsin välittyviä lukuisia (biomolekyyli-)vaikutteita solujen mikromiljöösssä. Smad-aktivaation kulloinenkin transkriptionaalinen ja biologinen lopputulos riippuu kriittisesti solun genomin ja kromatiinin integroituneisuudesta ja modifioitumistilasta.
Solulimassa olevat (sytoplasmiset) ja tuman puolella olevat (nukleaariset) smad-proteiinit voivat myös moduloida toisia signaalinvälittäjiä ja entsyymejä kuten esim. mikroRNA.ta prosessoivia tekijöitä. Esim. rintasyövässä smad-proteiineilla on erityisen tärkeää merkitystä epiteliaalisessa plastisuudessa, tuumorin strooman interaktioissa, invaasiossa ja metastaaseissa.
(Kommentti: Tästä johtuen minkäänlaista tekstiä onkologiasta ei kannata jatkaa tässä blogissa ennenkuin on hieman ottanut selvää näistä SMAD- proteineista. Onhan MMP myös muokkaamassa ja sorvaamassa kehoa ja erityisesti extrasellulaarista matrixia joka jokaisella solulla on. Smad-proteiinit voivat myös säätää niitten aktivoitumista jollain tavalla. Siksi kirjoitan niistä MMP- blogiin. Tällaiset kehon sorvaaja- ja muokkaus (remodeling) molekyylit ovat tärkeitä, että ihmiset ovat normaaleja, terveitä, kehon solut uudistuvat kullekin kudokselle tyypillistä vauhtia "normaalisti" jne, mutta nämä sorvaajat tai sorvaajiin vaikuttajat voivat koitua myös paikallisesti ja laajemmin keholle tuhoksikin. Niitä on vähä vähältä kartoittettava, varsinkin niiden keskeisiä suhteitä. Se on ISO palapeli, jota kautta maailman tehdään kuumeisella kiireellä).
(Johdannosta)
- Mitä tuo sana Smad tarkoittaa, mistä se on lyhennys?
- Smad-proteiinit ovat avainasemassa olevia välittäjiä TGF-beeta signaloinnissa
TGF- beeta signalointi on taas evolutionaalisesti ottaen hyvin konservoitunut prosessi, jossa TGF- beeta -perheen sytokiinit indusoivat ( saavat aikaan) heteromeerisiä komplekseja: tyypin I ja tyypin II seriinitreoniinikinaasi TGF-beeta reseptoreita solujen pintaan, jolloin konstitutiivisesti aktiivi reseptorityyppi II (RII) pystyy fosforyloimaan I-tyypin- reseptorin (RI). Sen jälkeen I-tyypin reseptori aktivoi reseptorivälitteiset Smad- proteiinit, (R- smad nimeltään).Sitten R- smad- proteiinit (Smad2, Smad3) muodostavat heterodimeerisiä komplekseja "yleisen partnerinsa", common-partner Smad, Co-Smad, kanssa. Tämä on myös Smad4 nimeltään ja sitten muodostunutta kompleksia kertyy tumaan ja voi aiheuttaa siellä solupsesifisen geeniexpressiokirjon tekemällä vuorovaikutuksia erilaisten spesifisten transkriptiotekijöitten alaryhmien ( subsets) kanssa; läsnä voi olla myös co-aktivaattoreita tai co- vaimentajia . Tällaiset Smad- proteiinien kanssa vuorovaikutukseen käyvät proteiinit ( - joita muuten kaikenkaikkiaan on yli 100) sekä määräävät asiayhteyden DNA-transkription solytyyppistä spesifisyyttä että voivat muuntaa transkription intensiteettiä ja kestoaikaa.
- Minkälainen molekyylisesti on Smad-proteiinien perhe?
R-Smad- proteiinit:
Kaksi niistä ovat edellämainitut TGF-beeta R- Smad proteiineja. Niiden nimet ovat Smad2 ja Smad3
Sitten on kolme R- Smad-proteiinia jotka ovat BMP (Resepotorivälitteinen) R-Smad- proteiineja. BMB on luun morfogeneettinen proteiini. Niitten nimet ovat Smad1. Smad5 ja Smad8.
Co-Smad- proteiini
kuten edellä kerrottiin, on Smad4 nimeltään. "Common partner Smad"
I-Smad proteiinit
Näitä inhibitorisia Smad proteiineja ovat Smad6 ja Smad7.
Inhibitoriset Smad-proteiinit ovat erillinen alaluokka Smad-proteiinien joukossa ja ne vastavaikuttavat TGFbetaR-reseptorien kautta välittyviin vaikutuksiin, R-Smad ja Co-Smad-vaikutuksiin Inhibitoriset Smad-proteiinit ovat osana feed-back lenkissä, takaisinsyöttöreitissä. Niitä indusoituu TGF-beetasignaloinnissa ja ne toimivat kilpailemalla R-Smad-proteiinien kanssa reseptoriin sitoutumisesta ja sitten estävät R- Smad-proteiinien fosforyloitumista.
TGF-beeta/Smad tietä kontrolloi lisäksi monitasoinen säätelyjärjestelmä , kuten fosfataaseilla ja ubikitiiniligaaseilla tapahtuva signaalien lopettaminen (terminaatio).
Lisäksi TGF-beeta( joka on laaja superperhe multifunktionaalisia sytokiinejä) voi indusoida sellaistakin signalointia ja geeniexpressiota, joka on Smad-proteiineista riippumatonta. Esim. aktivoimalla MAP-kinaaseja (MAPK) , PI3K-Akt/PKB ja pienten GTPaasien signalointitiet.
TGF-beeta superperheessä on useita alaperheitä kuten
varsinaiset TGF-beetat
BMP:t ( luun morfogeneettiset proteiini-4:t)
kasvu ja erilaistumistekijät8 growth and differentioation factors GFD:t)
aktiviinit
inhibiinit
MIS, muellerian inhibitibg substance
Nämä SYTOKIINIT säätelevät monia soluprosesseja kuten proliferaatiota (solujen lisääntymistä ja kasvua) , erilaistumista, matrixin tuottoa ja apoptoosia ( ohjelmoitua solukuolemaa). Vaste vaihtelee solutyypistä riippuen. TGF-beetat toimivat sitoutumalla tyypin 1 ja tyypin 2 reseptoreihin ( R1) (R2). Sitoutuminen R2- reseptoriin aiheuttaa R1-reseptorin rekrytoitumisen kompleksiksi ja fosforyloitumsen ( aktivoitumisen). Sitten aktiivi RI välittää signaalin sytoplasmassa sijaitsevaan signaalimolekyylien settiin ja tämä setti on sitä sofistista SMAD-järjestelmää, joka kantaa signaalin tumaan ja DNA:lle asti.
Normaalina toimiessaan TGF-beta/SMAD myös terminoituu järjestelmän sisäisesti ja "romuttuu", siis molekyylit silppuroituvat ja aminohappo-osat käytetään sitten uudelleen johonkin muuhun synteesiin. Esim rintasyövässä TGF beta /SMAD signaloinnin i akseli on murtunut. TGFbeta kyllä signaloi sekä SMAD välitteisesti että non- SMAD välitteisesti ja SMAD järjestelmä "jää päälle" ja säästyy rintasyövässä ja toimii syövän eduksi, samalla hienosäätö ja tasapaino eri säätelyjärjestelmien kesken on häiriintynyt, kudos tasapaino järkkyy.
- Syövän eteneminen
Tuumoreissa on yleisesti havaittavissa olevana ilmiönä, että tapahtuu TGF-beeta/Smad- indusoiman kasvuneston ja apoptoosin välttö, evaasio. ( Tällaista johtuu esim tämän signaalitien ydintekijöitten inaktivaatiomutaatioista tai deleetioista, esim spesifisissä reseptoreissa tai SMAD-proteiineissa tai sitten voi olla defektejä säätelyn alavirran kohdemolekyyleissä, jotka välittävät tuumorin vaimentumista)
Siis: Rintasyöpä usein välttää ( evaasio) TGF-beetan sytostaattisen vaikutuksen, ja säilyttää Smad-funktiot.
Todellakin rintasyövän myöhäisessä vaiheessa TGF-beeta/Smad-signaloinnin havaitaan edistävän tuumorin progredioitumista, etenemistä.
Yhdessä muiden rintasyövässä aktivoituvien signaaliteiden kanssa TGF-beeta/Smad stimuloi epiteelisolujen dedifferentiaatiota ( epiteliaalisen erikoistumisen katoamista (- mikä on tyypillistä pahanlaatuiselle solumuutokselle) ja solujen muuttumista kohti malignia invasiivista ja metastaattista fibroblastisolua.
Tässä lähteessä mainitussa artikkelissa tiedemiehet keskustelevat SMAD-proteiinien roolista signaalien integroijina rinnan epiteliaasessa plastisuudessa ja rintasyövän progressiossa ja tekevät katsausta viime vuosien tutkimuksista , jotka koskevat molekulaarista mekanismia, muitten signaaliteitten välistä vuorovaikutusta, nykyistä Smad-proteiinitutkimusta ja tuumorin invaasiosssa ja metastaasissa myötävaikuttavia tekijöitä.
- SMAD signaloinnin molekulaarisesta mekanismista
- (1) Smad domains and function
R-Smad ja Co- Smad- proteiineilla on samankaltaiset hyvin konservoituneet domaanit MH1 ja MH2 vastaavissa päädyissään. MH1 suorittaa interaktiota DNA:n kanssa ja MH2 tunnistaa transkriptionaalisia koaktivaattoreita tai korepressoreita.
Inhibitorisilla I-Smad proteiineilla on vain MH2 domaani konservoitu. Ne blokeeraavat R ja Co-Smadit.
R-Smad ja Smad4 sitovat DNA:ta beeta-hiuspinni-struktuurillaan MH1- domaanin kohdalta. Molemmat domaanit MH1 ja MH2 välittävät Smad vuorovaikutuksia muihin transkriptiotekijöihin, co-aktivoijiin ja co-vaimentajiin sekä kromatiinin muokkaajiin.
Smad-proteiinien kyky vuorovaikuttaa toisiin DNA:ta sitoviin tekijöihin kiihdyttää suuresti geenisäätöä.
MH2 domaani R- Smadissa , varsinkin L3-lenkki, vastaa myös siitä interaktiosta mikä R- Smad proteiinien ja i-tyypin smadien kesken on ennen fosforylaatiota, koska MH1 ja MH2 välisessä linkkidomaanissa ( joka ei ole konservoitunut R-Smad ja Smad4 kesken) on monille erilaisille kinaaseille fosforylaatiokohtia, samoin linkissä on PY-motiivi ( proliinityrosiini), joka voi sitoa sitoo ubiqitiiniligaaseja ""Lisäys 15.3. 2018 (Esim TRIM33: TRIM33 voi monoubikitinyloida Smad4:n , jolloin estyy SMAD2/3 ja Smad 4:n välisen kompleksin muodostuminen. Jos TRIM33 liittyy Smad2/3:een- ne tumaan siirtyneenä voivat toimia kromatiininlukijana ja SMAD4/Smad2/3 kompleksi tumaan siirtyneenä voi aloittaa transkription.-erään kuvan mukaan. TRIM33 vaikutus Smad4:ään on transkriptiota repressoiva, vaikka TRIM33 ei vähennä SMAD4 määrää). Katso linkki jonka lisään 15.3. 2018
https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0014579312002232-gr2.jpg
-
Secluded Smad sites
-
References
Esimerkiksi Smad3 proteiinin MH1- ja linkkidomaanissa on erilaisia fosforylaatiokohtia, joihin kohtiin voi vaikuttaa kinaasit ja muut modifioivat entsyymit.
Artikkelissa seuraa seuravia otsikoita molekularisesta mekanismista:
(2) Fosforylaatiolla tapahtuva Smad- säätely. Regulation of Smads by phosphorylation.
(3) Ubikitinaatiolla tapahtuva Smad- säätely. Control of Smads by ubiquitination
(4) Muita Smad-modifikaatioita: Asetylaatio, sumoylaatio, metylaatio ja parylaatio. Other Smads modifications: acetylation, sumoylation, methylation, and parylation
(5) Proteiini-proteiinivälitteinen Smad- säätely. Control of Smad activity protein-protein interaction
(6) Smad-välitteiset toiminnot. Smad-mediated functions
(7) Rintarauhasen kehitys, kantasolut ja syöpä. Mammary development, stem cells, and cancer
(8) Normaalin rintarauhasen epiteelisolut Normal mammary epithelial cells
(9) TGF-beeta/Smad- signaloinnista riippuvan kasvun eston menettäminen ja siitä seuraava tuumorin progredioituminen. Loss of TGF-beta /Smad-dependent growth inhibition and subsequent tumor progression
(10) Muuntuma epiteliaalisesta mesenkymaaliseksi (EMT). Epithelial to Mesenchymal transition (EMT)
(11) Vuorovaikutus tuumorin ja ympäröivän kudoksen kesken ja invasoituminen. Tumor-stroma interactions and invasion
(12) Etäispesäkkeiden muodostuminen. Metastasis
Conclusions and perspectives
Suomennos jatkuu.
Päivitys 26.9. 2014
Läisäys TRIM33 /TGF/SMAD signalointitie 15.3. 2018
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar