Flt3- Ligand , Dendriittisolut

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788405

"Venonen" aivojen puolelle DC-soluista kiinnostuneille viruksillekin.

Myös etsittäessä jotain  terapiatietä  on Flt3/Flt3L järjestelmä tiukan tutkimuksen alaisena.
Aivoissa on hippocampus se alue, missä eniten expressoituu Flt3- reseptoria ja sen ligandiakin.  Flt3L funktioissa tärkeä on myös mikroglian differentiattiofaktorin tehtävä ja samalla  mikroglian aktivaation ja elossapysymisen stimuloiminen.  Matalat pitoisuudet Flt3 ligandia korreloi mikroglian kemokiinin MCP-1 mataliin pitoisuuksiin, mikä heijastaa mikroglian dysfunktiota.  kirjoittaa Mats Dehlin väitöskirjassaan.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19830741 

• Vuosi 1995  Flt3 liogandin  biologiasta ja kliinisestä sovelltuksesta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9371992
Lyman SD¹, Williams DE. Biology and potential clinical applications of flt3 ligand.

Curr Opin Hematol. 1995 May;2(3):177-81.

Flt3 ligandi kuuluu sellaisten kasvutekijöiden pikkuperheesen, jotka stimuloivat hematopoieettisten solujen kasvua. Muita tämän perheen jäseniä on Steel faktori, joka stimuloi mastsolujen kasvua, ), sekä kantasolufaktori ja kit-ligandi. Nämä proteiinit toimivat sitoutumalla ainutlaatuiseen tyrosiinikinaasireseptoriin ja aktivoimalla sen. Sekä flt 3 että Steel factori  voivat stimuoida varhaista progeniittorisolua tai kantasolua. Yksikseen mikään näistä tekijöistä ei ilmennä suurta biologista aktiivisuutta, mutta ne voivat toimia synergisesti monien muiden klooneja stimuloivien tekijiden ja interleukiinien kanssa. 

N'äiden kahden tekijän ero on  suhde mastsoluihin. Niitä flt3 ei stimuloi, joten ne eivät korvaa toisiaan.  vaan molempia tarvitan normaalihematopoieesiin.  On useita kliinisiä  tilanteita joissa  flt3 ligandi voi olla käyttökelpoinen,.

Vuosi 1999 Flt3 ligandi voi edistää makrofagien elossapysymistä ja erilaistumista ilman että myeloinen progeniittorisolu alkaa proliferoitua.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10210324 
 Nicholls SE¹, Winter S,et al. Flt3 ligand can promote survival and macrophage development without proliferation in myeloid progenitor cells.

Exp Hematol. 1999 Apr;27(4):663-72.

Flt3 ligand elicits a variety of effects on early hemopoietic progenitors by occupying its cognate receptor, Flt3, a member of the type III tyrosine kinase receptor family. The cytokines macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) and stem cell factor (SCF) bind to related members of this tyrosine kinase receptors family, c-fms and c-kit, respectively. The relative effects of the cytokines M-CSF, SCF, and Flt3L on the proliferation and development of the late myeloid progenitors granulocyte-macrophage colony-forming cells (GM-CFC) were investigated. Distinct biologic responses were stimulated by ligand binding to these different tyrosine kinase receptors in enriched GM-CFC. M-CSF stimulated GM-CFC to proliferate and develop into macrophages. SCF, on the other hand, stimulated GM-CFC to develop into neutrophils. Flt3 ligand had a relatively small proliferative effect on enriched GM-CFC compared to SCF and M-CSF and had no ability to either stimulate colony formation or synergize with these two cytokines in promoting DNA synthesis, colony formation, or expansion in liquid culture. Flt3 ligand, however, was capable of maintaining the clonogenic potential of GM-CFC and acted as an anti-apoptotic agent as assessed using the Annexin-V apoptosis assay. GM-CFC cultured in Flt3 ligand eventually formed macrophages and neutrophils in liquid culture. Labeling with the membrane-associated cell tracker dye PKH26 indicated that the majority of the enriched GM-CFC responded to Flt3 ligand by undergoing limited proliferation and macrophage development, whereas other cells survived but did not proliferate and differentiate into macrophages. Thus, Flt3 ligand promoted survival and stimulated development without proliferation in primary-enriched myeloid progenitor cells.

Vuonna  2000 lisätietoja rakenteen ja funktion suhteesta
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10881197

2010
Flt3L :n solunulkoisen domaanin eristys, funktion tutkiminen. 
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19693697

2012 DC- solujen kehitys Flt3 liganditeitse 
Flt3 Ligand-driven DC development http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22561458

 2014
Flt3 ligandia koodaa geeni hFlex , FLT3LG, FLT3L
Geeni sijaitsee kromosomissa 19q13.3
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2323
Viite  epigenetiikkaan.
 Dendriittisolut ovat avainaseman linkki luonnollisen immuniteetin ja adaptiivisen immuniteetin välillä tunnistamalla patogeeneja ja  valitsemalla  ( priming) patogeenispesifisen immuunivasteen . FLT3LG kontrolloi  dendriittisolujen kehitystä ja on erityisen tärkeä plasmosytoideille  dendriittisoluille ja CD8 positiivisille  dendriittisoluille   ja niiden CD103-positiivisille   kudosvastineille.

FL; FLT3L

Summary

Dendritic cells (DCs) provide the key link between innate and adaptive immunity by recognizing pathogens and priming pathogen-specific immune responses. FLT3LG controls the development of DCs and is particularly important for plasmacytoid DCs and CD8 (see MIM 186910)-positive classical DCs and their CD103 (ITGAE; MIM 604682)-positive tissue counterparts (summary by Sathaliyawala et al., 2010 [PubMed 20933441]).[supplied by OMIM, Jan 2011]

FLT3LG fms-related tyrosine kinase 3 ligand [ Homo sapiens (human) ] Gene ID: 2323, updated on 16-Apr-2014

Päivitetty 19.4. omia käsityksiä Flt3 ligandista.

Flt3 /Flt3-L ja nivelreuman tapahtumat (Mats Dehlinin väitöskirjasta)

Dehlin Mats väitöskirjasta:
Differentiation factor Fms-like tyrosine kinase 3 ligand is a modulator of cell responses in autoimmune disease.
ISBN 978-91-628-8393-5.
Väitös on ollut 10. helmikuuta 2012.  Otin kirjan silmäiltäväksi koska siinä mainitaan matrix metalloproteinaasit. MMPs reumaattisen nivelen yhteydessä.

"Intimaalinen synoviaalikerros joka on peittämässä  nivelen rustopintaa ja luuta, sisältää

makrofagin kaltaisia synoviaalisoluja, jotka erittävät proinflammatorisia sytokiineja (TNF-alfa, IL-1) aktivoiden  fibroblastin kaltaisia  synoviosyyttejä, jotka puolestaan erittävät IL-6, MCP-1 ja MMP- matrixmetalloproteaaseja  ja parakriinisin/autokriinisin verkostoin muokkaavat jatkuvan synoviitin.

Kehittyy neovaskularisoitunut synoviaalinen rintama, pannus, ja tuottaa nukkamaisia projektioita, joissa on invasiivista kasvua ja joka tuhoo rustoa ja luuta.

RUSTO ( cartilago) hajoaa synoviosyyttivaikutuksesta
RUSTOSOLUT, Kondrosyytit alkavat tuottaa suunnattomia määriä proteaaseja  sytokiinien IL-1, IL-17 ja TNF vaikutuksesta.

Osteoklastit  syövyttävät LUUTA ja niitä erilaistuu monosyyttisistä progeniittorisoluista RANKI ja M-CSF/Flt3-L signaaliteitten  vaikutuksesta.

Flt3-ligandin on osoitettu pitävän yllä osteoclastogeneesiä mobilisoimalla osteoklastien progeniittorisoluja ja syrjäyttämällä  M-CSF.(makrofagiklooneja stimuloivan faktorin).

Synoviummiljöö on hypoksinen ( vähähappinen) ja  angiogeneesiä ( verisunten uudismuodostusta) tapahtuu  RA nivelessä VEGF ja TNF edistäminä.

Sytokiinejä IL-6,- 12, -23 ja TGFbeeta on runsaasti ja ne edistävät Th1 ja Th17 solujen ( imusolujen)  differentaatiota.
Myös B-soluja) imusoluja)  aktivoivia (BAFF)  ja elossapitäviä tekijöitä tuottuu paikallisesti: APRIL(a proliferation inducing ligand).

• Kommenttini ( MMP järjestelmä on positiivisella feedbackilla toimiva, kun MMP:tä alkaa  kehittyä ne  lisäävät  MMPentsyymejä) "Mitä enemmä'n MMP:tä, sitä enemmän MMP:tä"

Mikä on Flt3 reseptorin ligandin  rooli reumanivelessä?
 Se varustaa paikalle myeloisia progeniittorisoluja läheisestä luuytimestä  kemotaktisesti ja stimuloi niitä proliferoitumaan ja differentioitumaan. Lisäksi Flt3- ligandi nivelessä  pitää yllä osteoklastien erilaistumista.

Entä itse reseptori?  Flt3, Miten se on paikanpäällä?
Ensinnäkin sen geeni on  genomisessa kromosomissa  13.
Tämä fms-kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (Flt3) on sellainen reseptori, joka esiintyy tavallisessa kantasoluprogeniittorissa  ja se on kriittisen tärkeä reseptori hematopoieesissa, solujen proliferaation säätelyssä ja erilaistumisessa.

Kasvutekijä Flt3 aktivoituu, jos siihen tulee liukoista ligandia, Flt3-L, mikä johtaa multipotenttien kantasolujen ja lymfoidisten progeniittorisolujen erilaistumiseen.

Ligandi  (Flt3-L) on  se homeostaattinen kasvutekijä, mikä toimii periferiassa  erilaistavana  tekijänä  dendriittisoluille . Tällaiset ominaisuudet  ovat saattaneet tutkijaryhmän paneutumaan syvällisemmin Flt3 (geenituotteen) ja Flt3-Ligandin järjstelmään.   Varsinkin reumataudissa  kasvutekijän Flt3-L rooli on puituna.

Päivitystä 19.4. 2014

Termi Fms- kaltainen tyrosiinikinaasi Flt3 reseptori. Hematopoieettisen solun säätely, AML, ALL

Selitys käsiteelle:   "fms-like "tyrosine kinase 3 Flt3

Official Symbol

FLT3provided by HGNC

Official Full Name

fms-related tyrosine kinase 3provided by HGNC

Primary source

HGNC:3765

Locus tag

RP11-153M24.3

See related

Ensembl:ENSG00000122025; HPRD:00635; MIM:136351; Vega:OTTHUMG00000016646

Gene type

protein coding

RefSeq status

REVIEWED

Organism

Homo sapiens

Lineage

Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo

Also known as

FLK2; STK1; CD135; FLK-2

Yhteenveto, Summary (suomennosta) 

• Tämä geeni koodaa III-luokan reseptorityrosiinikinaasia, joka säätelee hematopoieesia ( verisolujen muodostumista). Reseptoriin kuuluu solun ulkopuolinen domaani, joka on koostunut viidestä immunoglobuliinin kaltaisesta domaanista, yhdestä TM ( transmembraani-) alueesta ja solun sytoplasman puolisesta kaksiosaisesta kinaasialueesta , osien välissä  kinaasia kiinnittävä jakso.

• Reseptorin aktivoi solun ulkoiseen osaan kiinnittyvä  fms-kaltaiseen tyrosiinikinaasi3:n -ligandi ja se aiheuttaa plasmakalvossa homodimeerin muodostumisen ja  autofosforylaation reseptorissa. Aktivoitu reseptorikinaasi siten fosforyloi ja aktivoi moni ja differentaatiotaa sytoplasmisia vaikuttajamolekyylejä signaaliteissä, jotka koskevat luuytimen hemopoieettisten solujen  apoptoosia, proliferaatiota ja differentaatiota.

• Mutaatiot, jotka johtavat tämän reseptorin   konstitutiiviseen aktivoitumiseen, aiheuttavat akuuttia myeloista leukemiaa (AML) ja akuuttia lymfoblastileukemiaa(ALL). 

This gene encodes a class III receptor tyrosine kinase that regulates hematopoiesis. The receptor consists of an extracellular domain composed of five immunoglobulin-like domains, one transmembrane region, and a cytoplasmic kinase domain split into two parts by a kinase-insert domain. The receptor is activated by binding of the fms-related tyrosine kinase 3 ligand to the extracellular domain, which induces homodimer formation in the plasma membrane leading to autophosphorylation of the receptor. The activated receptor kinase subsequently phosphorylates and activates multiple cytoplasmic effector molecules in pathways involved in apoptosis, proliferation, and differentiation of hematopoietic cells in bone marrow. Mutations that result in the constitutive activation of this receptor result in acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia. [provided by RefSeq, Jul 2008]

• Selitys lyhennykselle fms : Kissan (Felix) sarkoomasta tunnistettu onkogeeni joka koodaa tyrosiiniproteiinikinaasia osana makrofagiklooneja stimuloivan tekijän mutatoitunutta reseptoria. 
  

  fms:
An oncogene, identified in a feline sarcoma, encoding a tyrosine protein kinase, as part of a mutant receptor for macrophage colony-stimulating factor.(18 Nov 1997)
Link: cancerweb.ncl.ac.uk/omd/
Päivitys 19.4. 2014 

Suuren vitamiini K2-lisän vaikutus nivelreuman ja luuston merkitsijöihin kuten MMP-3 ja CRP

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23124653 
 Ebina K, Shi K, Hirao M, et al.
itamin K2 administration is associated with decreased disease activity in patients with rheumatoid arthritis.Mod Rheumatol. 2012 Nov 6.V Department of Orthopaedics, Osaka University Graduate School of Medicine, 2-2 Yamadaoka, Suita, Osaka, 565-0871, Japan.

TIIVISTELMÄ(Suomennosta)

• Vitamiini K2 ( menakinoni; MK-n) on mainittu luun  osteoblastien  mineralisoitumisen ja osteoklastien apoptoosin yhteydessä, mutta myöskin  siinä apoptoosissa, mitä tapahtuu nivelreuman synoviaalisissa soluissa, vaikka K2 vitamiinin  kliininen teho nivelreumasairauden aktiivisuuteen onkin pysynyt  tuntemattomana. Tässä työssä tutkittiin  158 naispuoliselta reumapotilaalta ( keski-ikä 62.5 v)  K2 vitamiinivaikutuksia. Poissuljettiin ne, jotka saivat warfariinia, "biologics" tai teriparatidiä. 

 Päivittäinen vitamiini K2-annos oli  45 mg. 70:lle  potilaalle, joiden seerurumin ucOC  pitoisuudet  olivat yli 4,5 nanogramma/ml tai joilla BMD oli alentunut huolimatta muista  anti-osteoporoottisista lääkityksistä- katsomatta tässä reuman aktiivisuutta ollenkaan. 

Suoritettiin longitudinaalinen  (3 kk) tutkimus 52:lle potilaalle joille annettiin K2 vitamiinia muuttamatta ollenkaan heidän muita lääkkeitään

. VitK2 (45 mg/day) was administered in 70 patients with a serum undercarboxylated osteocalcin (ucOC) level of > 4.5 ng/ml or with decreased bone mineral density (BMD)  in spite of the treatment with other anti-osteoporosis medications, regardless of RA disease activity. A longitudinal study was conducted in 52 patients who were additionally treated with VitK2 without changing their other medications for three months.

 Poikkileikkaustutkimuksessa vertailtiin Vit K2-lisätöntä ryhmää (  n= 88) ja vitamiini K2 lisää saaneita ( N= 70) ja havaittiin, että K2-vitamiini lisän saaneilla oli  seuraavat matalammat arvot : seerumin CRP oli matalampi, samoin MMP-3 ja DAS28-CRP..
 3 kk seurantatutkimuksessa K2 vitamiinilisää saaneilla potilailla oli merkitsevästi laskenut CRP, MMP-3 ja DAS- CRP.

Johtopäätöksenä:
 Vitamiini K2 saattaa parantaa taudin aktiivisuuden  antaman  laboratorio-profiilin  ja  oireita osteoporoosin ohella  nivelreumataudin oireita..
VitK2 may have the potential to improve disease activity besides osteoporosis in RA.

KOMMENTTI:
Japanin kansallisruoka natto, fermentoitu soija, antaa paljon  erilaisia K2 vitamiineja. 
Keho tuotaa  K2 vitamiinia  orgaanispesifisesti  aktiivisti imeytyvästä K1 vitamiinista käsin.
 Paras K1 vitamiini ssadaan vihreistä vihanneksista ja kasvisöljyistä  suun kauta otettuna. siis ruokana., jolloin se siirtyy imuteitse periferiaan  rasvan mukana ja sitten  myöhemmin maksaan lisäsynteeseihin. Maksa itse tuottaa runsaasti pitkäketjuisia menakinoneja (MK-n)  kuten luusto.  Aivot tuottavat paikallista suht lyhytsivuketjuista   MK-4 tyyppiä 
Tietyisssä ruoissa  on menakinoneja kuten juustossa. Menakinonit imeytyvät passiivisti suolistosta. ja kulkeutuvat maksaan. Suolistobakteerit valmistavat myös menakinoneja ja ubikinoneja käyttäessään kuituja. Ne auttavat  bakteerien oman energian saamista.
K2 vitamiinin osuus ei ole niin tarkasti hahmotettu kuin K1 vitamiinin osuus. Tiedetään että K-vitamiinin tuma ( metylnaftokinoni) ilman sivuketjua on xenobioottinen ja erittyy kehosta nopeasti.
Tässä tutkimuksessa käytetty K2  annos on suuri, farmakologinen.
Päivitys 19.4. 2014

Metastasiini S100A4, Surviviini, Flt3, MMP-3 reumatologian alalla (M Erlandssonin väitöskirja nivelreumasta

M. Erlandssonin  väitöskirja  Göteborgissa.
http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2012/01/17/rheumatology.ker362.full
Erlandsson MC, Forslind K et al.  Metastasin S100A4 is increased in proportion to radiographic damage in patients with RA.
Rheumatology (Oxford). 2012 May;51(5):932-40. doi: 10.1093/rheumatology/ker362. Epub 2012 Jan 17.

 Department of Rheumatology and Inflammation Research,  Göteborg, Sweden.

 

 MAHDOLLISESTA UUDESTA  MARKÖÖRISTÄ  S100A4
Metastasiinin S100A4  määrittäminen nivelreuman  mahdollisena biologisena merkitsijänä

Tässä väitöstyössä tutkija selvittää, olisiko  metastasiinilla   merkitsijän arvoa nivelreumassa. Tutkittiin nivelreumapotilaita (N= 87) . Heillä oli ollut reumaa 2-44 vuotta. He olivat saaneet metotrexaattia ja infliximabia. Reumakuvat käsistä ja jaloista  oli otettu.
 S100A4 pitoisuudet analysoitiin  suhteessa 
röntgenologisiin reumamuutoksiin ,
reuman  kliinisen  aktiivisuuteen (DAS-28),
tulehdukseen ( IL-6, CRP, ESR),
 luun ja ruston merkitsijöihin (MMP-3 (Stromelysiini-1),
COMP,
I-tyypin kollageenin C-telopeptidiin  CTX-1)
 ja proto-onkogeeneihin kuten IGF-1 ja Flt3 ligandi.

Tuloksista:
S100A4:n korkeat pitoisuudet assosioituivat vaikeisiin röntgenologisiin reumamuutosmerkkeihin,
 infliximabille  vastaamattomuuteen,  infliximabivasta-aineitten esiintymiseen,  ja  korkeaan Flt3 ligandi-pitoisuuteen.

 Korkea S100A4 lukema  oli ennusteinen  infliximabihoidon  aikaiselle röntgenologiselle progredioitumiselle (pahenemiselle). Matalat S100A4 pitoisuudet liittyivät   hyvään  infliximabivasteeseen, kliiniseen  remissioon ja negatiiviseen reumatekijään RF.
S100A4 omasi korrelaatiota   surviviini tekijään (survivin, Survival-factor)).

Siis S100A4 pitoisuuksien nousu on suhteessa röntgenologisiin vaurioihin ja niiden pahenemisiin niverlreumassa. Havainto korrelaatiosta S100A4 ja surviviinin sekä Flt3 ligandin kesken viittaa siihen, että nämä proteiinit edustavat uutta merkitsijöitten ryhmää ( cluster), jotka  ovat  antavat prognoosia nivelreumapotilaan röntgenologisesta  pahenemisesta ja  huonosta vasteesta

 The finding of a correlation between S100A4 and survivin and Flt3 ligand suggests that these proteins may represent a new cluster of biomarkers predicting radiographic progression and poor treatment response in RA patients.

Päivitys 19.4. 2014 

ADAM-10, Disintegriini-MMP, anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi.

 ADAM-10 on anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi

ADAM10 on sellainen  disintegriini ja metalloproteinaasi, joka estää  APP amyloidogeenisen peptidin amyloidipatologiaan johtavan tien. koska se on alfa-sekretaasi, pilkkoo  antiamyloidogeenisesti  tämänliukoisen sAPP prekursoriproteiinin. joka sitten häviää tuottamasta ongelmia.

LÄHDE: :
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20348102
 Lammich S, Buell D, et al. Expression of the anti-amyloidogenic secretase ADAM10 is suppressed by its 5'-untranslated region. J Biol Chem. 2010 May 21;285(21):15753-60. doi: 10.1074/jbc.M110.110742. Epub 2010 Mar 26. 

. German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) and Adolf-Butenandt-Institute, Biochemistry, Ludwig-Maximilians-University

TIIVISTELMÄ

• Proteolyyttinen,  amyloidisen prekursoriproteiinin  (APP) normaali prosessointi alfa-sekretaasilla  estää täysin minkäänlaisen  abeetan muodostumista. (Vasta alfasekretaasitien kierto  muilla sekretaaseilla tuottaa abeetapätkiä., joita sitten on aivojen amyloideissa plakeissa AD- taudissa pääkomponenttina)   Alfa-sekretasiaktiivisuus  on AD- taudissa heikentynyttä. AD- eläinmalleilla alfasekretaasin eli ADAM-10:n , disintegraasin-metalloproteaasi 10:n  ylisuuriesiintymä estää amyloidisen patologian. 

 alpha-Secretase activity is decreased in AD, and overexpression of the alpha-secretase ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10) in an AD animal model prevents amyloid pathology. 

•  Rkenteeltaan tämä entsyymi ADAM-10  on  444 nukleotidiä pitkä, ja siinä on hyvin GC-pitoinen 5´UTR ( translatoitumaton alue), jossa sijaitsee kaksi  ORF (upstresm open reading frame) 

ADAM10 has a 444-nucleotide-long, very GC-rich 5'-untranslated region (5'-UTR) with two upstream open reading frames

•  Koska monen translationaalisella kontrollijärjestelmällä säätyvällä  geenillä on  transkripteissään   samanlaisia 5´-UTR ominaisuuksia, tutkijat pohtivat , jos ADAM-10  expressoitumista kontrolloi translationaalisesti sen 5´-UTR.

Because similar properties of 5'-UTRs are found in transcripts of many genes, which are regulated by translational control mechanisms, we asked whether ADAM10 expression is translationally controlled by its 5'-UTR.

•  Tutkijat  osoittivat, että ADAM-10 5´-UTR repressoi ADAM-10 translatoitumistahtia

  We demonstrate that the 5'-UTR of ADAM10 represses the rate of ADAM10 translation.

•  Entä jos 5´-UTR- pätkä oli poissa? ADAM-10 proteaasin pitoisuus lisääntyi silloin merkitsevästi  eräissä soluviljelmäsoluissa, kun taas  sen mRNApitoisuudet olivat muuttumattomia. 

In the absence of the 5'-UTR, we observed a significant increase of ADAM10 protein levels in HEK293 cells, whereas mRNA levels were not changed. 

• Lisäksi tutkijat havaitsivat, että ADAM10:n  5´-UTR inhiboi lusiferaasireportterin  translatoitumista koeputkessa tehdyssä transkriptio-translaatiotestissä. 

Moreover, the 5'-UTR of ADAM10 inhibits translation of a luciferase reporter in an in vitro transcription/translation assay. 

•  ADAM10 5´UTR- alueen perättäiset deleetiot alueen ensimmäisessä puoliskossa  ilmentyivät  huomattavana lisääntymisena  ADAM10 proteiinin synteesissä ( soluviljelmässä) , mikä viitaisi  tuon kohdan sisältävän translaatiota estäviä elementtejä. 

Successive deletion of the first half of the ADAM10 5'-UTR revealed a striking increase in ADAM10 protein expression in HEK293 cells, suggesting that this part of the 5'-UTR contains inhibitory elements for translation.

•  Tutkijat havaitsivat myös alfasekretaasiaktiivisuuden lisääntymää ja  samalla alentuneita Abeeta pitoisuuksia soluviljelmissä, joissa ilmentyi sekä APP että 5´UTR-ADAM-10-deleetiokonstruktio  ( (5´´UTR- domaanin alkupuoliskon suhteen) 

Moreover, we detect an enhanced alpha-secretase activity and consequently reduced Abeta levels in the conditioned medium of HEK293 cells expressing both amyloid precursor protein and a 5'-UTR-ADAM10 deletion construct lacking the first half of the 5'-UTR. 

 JOHTOPÄÄTÖS: On ilmeistä, että ADAM-10 alfasekretaasin  5´-UTR domaanilla saattaa olla tärkeä osuus alfasekretaasin (ADAM-10)  ilmenemisen posttranslatorisessa säädössä ja siitä seuraten Abeeta produktiossa.

Thus, we provide evidence that the 5'-UTR of ADAM10 may have an important role for post-transcriptional regulation of ADAM10 expression and consequently Abeta production.

Suomennos 28.12. 2012   Päivitys  18.4. 2014

KASKADIKUVA: Miten verisuonen endoteelisolu pysyy stabiilina Perisyytti, endoteelisolu.

http://books.google.se/books?id=e9kCIepCNBsC&pg=PA196&lpg=PA196&dq=proMMP-ADAMs&source=bl&ots=Armqcfn0hg&sig=on3cWuGnnsFdnBX_1NZ_fwZ3t50&hl=sv&sa=X&ei=K6bHUNS7LvPU4QS294HoCw&sqi=2&ved=0CEgQ6AEwAw#v=onepage&q=proMMP-ADAMs&f=false

Katso artikkelin sivu  195. kuvassa on suonituppea enoteelisoluineen ja perisyyteineen, basaalimembraani näkyy myös.
Tämä on mielestäni paras kuva, joka täydentää MMP-TIMP kaskadia.  ADAMs mahtuu mukaan karttaan.   Jokin niistä esiintyy jonkin tietyn MMP:n kanssa  ja vaikuttaa proMMP välimuotoon aktivoiden MMP:ksi tyypillisellä sheddase-tekniikalla.
Päivitys 18.4. 2014