Suomennosta.
LÄHDE:
Leung K. 68Ga-1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid-c(RGDfK)-human serum albumin-tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 2 fusion protein.
Molecular Imaging and Contrast Agent Database (MICAD) [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2004-2013.. 2012 Feb 14 [updated 2012 May 24].
Poiminto. Excerpt
- Extrasellulaarimatrixin (ECM) adheesiomolekyylit (CAM) käsittävät monimutkaisen verkoston., johon osallistuu fibronektiinejä (FN), kollageenejä (COL), kondroitiineja, laminiineja, glykoproteiineja (gp), heparaansulfaattia(HS), tenaskiineja (TN) ja proteoglykaaneja (PG), jotka ympäröivät sidekudossoluja ja niitä erittää pääasiassa fibroblastit, kondroblastit ja ostoblastit.
- Soluadheesiomolekyylejä pidetään solun migraatiolle välttämättöminä säätelijöinä, samoin ne ovat välttämättömiä differentiaation, kudosintegriteetin ja remodelaation säätelijöinä. Nämä adheesiomolekyylit omaavat osaa tulehduksessa ja aterogeneesissä, mutta myös pahanlaatuisten solujen invasoitumisessa ja metastasoitumssessa isäntäkehossa.
(Kommentti: ESIMERKKI soluadheesiomolekyyleistä CAM http://www.nature.com/emm/journal/v44/n7/images/emm201247f1.jpg Cell adhesion molecules (CAMs) are involved in cell-cell and cell-extracellular matrix binding. The major classes of cell adhesion molecules are the integrins, cadherins, selectins and the immunoglobulin superfamily (N-CAM, ICAM, VCAM etc). In addition to their adhesive functions, cell adhesion molecules modulate signal transduction pathways by interacting with molecules such as receptor tyrosine kinases, Rho-GTPase and components of the Wnt signaling pathway.)
- TUUMORISOLUT kiinnittyvät extrasellulaariseen matrixiin (ECM) , joka antaa niille matrixmiljöötä, jossa tuumorisolut pääsevät tunkeutumaan alla sidekudoksen basaalikalvon (-laminan) ja allaolevan soluvälistrooman läpi. Tuumorisolujen aikaansaama matrixmetalloproteiinaasien (MMP) tai muiden proteaasien kovasti noussut ilmenemä antaa tuumorisoluille mahdollisuuden päästä verisuonten sisään ja verenkiertoon, kun basaalikalvo ja extrasellulaarimatrix (ECM) ovat hajonneet.. Useat MMP -perheistä osallistuvat aterogeneesiin, sydäninfarktiin,
angiogeneesiin ja tuumorin invaasioon ja metastasoitumiseen. Normaalisoluissa MMP-expressio on hyvin tarkasti säätynyttä- esimerkkinä
trofoblastit, osteoklastit, neutrofiilit ja makrofagit. Muta kohonneita
MMP-pitoisuuksia on havaittu tuumoreissa, mikä liittyy huonoon
ennusteeseen
MMP expression is highly regulated in normal cells, such as trophoblasts, osteoclasts, neutrophils, and macrophages. Elevated levels of MMPs have been found in tumors associated with a poor prognosis for cancer patients (8).
- On olemassa neljä endogeenia kudosestäjää näille mmetalloproteinaaseille (TIMP). Ne säätävät matrixmetalloproteinaasien aktiivisuutta mikä johtaa tuumorikasvun ja matastasoitumisen estoon
- TIMP-2 on angiogeneesin bifunktionaalinen inhibiittori(1) N-terminaalilla estämällä MMP-aktiivisuutta ja endoteelisolun proliferaatiota sitoutumalla alfa3beeta integriiniin. .ja (2) MMP:stä riippumattomasti se omaa antiangiogeenisyyttä C-terminaalilla.
by inhibition of proteinase activity of MMPs and endothelial cell proliferation via binding to α3β1 (the N-terminal domain) and by MMP-independent anti-angiogenic activity (the C-terminal domain) (11, 12).
- Kang et al. tekivät fuusioproteiinin HSA-TIMP2. liittäen TIMP2:n N-terminaalisen domaanin ihmiseerumin albumiinin C-terminaaliin (HSA) ja transfektoivat sen hiivaan, ja sitä erittyi helposti. Tässä eriteproteiinissa HSA-TIMP2 oli säilynyt C- terminaalin anti- angiogeeninen ominaisuus ja hieman MMP-inhibitorista aktiivisuutta N-päädyssä.
- Lee et al. jatkoivat fuusioproteiinitutkimuksia ja havaitsivat koe-eläimessä maksimaalisesti inhiboitumatonta tuumorikasvua.
- INTEGRIINIT ovat heterodimeerisiä glykoproteiineja solun pinnalla ja ne välittävät monenlaisia biologisia tapahtumia kutien solu-solu ja ja solu- matrix interaktioita. INTEGRIINIT muodostuvat alfa ja beeta alayksiköistä ja ne ovat tärkeitä solun adheesiossa ja signaalin johtamisessa. αvβ3 integriini on huomattavin reseptori tuumorin kasvun, invasiivisuuden, metastasoitumisen, tuumorin aiheutaman angiogeneesin, tulehduksen, osteoporoosin ja nivelreuman ollessa kyseessä. yhteydessä. Tuumorisoluissa ja aktivoituneissa endoteelisoluissa on αvβ3 integriinin (vitronektiini) ilmenemä vahvaa, kun taas lepäävissä endoteelisoluissa ja usiemmissa normaalikudoksissa sen ilmenemä on heikkoa.
Integrins consist of an α and a β subunit and are important for cell adhesion and signal transduction. The αvβ3 integrin is the most prominent receptor affecting tumor growth, tumor invasiveness, metastasis, tumor-induced angiogenesis, inflammation, osteoporosis, and rheumatoid arthritis (16-21).
Expression of the αvβ3 integrin is strong on tumor cells and activated endothelial cells, whereas expression is weak on resting endothelial cells and most normal tissues.
αVβ3 is a type of integrin that is a receptor for vitronectin.[1] It consists of two components, integrin alpha V and integrin beta 3 (CD61), and is expressed by platelets. Furthermore it is a receptor for phagocytosis on macrophages or dendritic cells.[2]
Inhibitors like etaracizumab may be used as antiangiogenics.
- RGD- sekvenssiä käyttää tunnistusmotiivina ECM-proteiinit vitronektiini, fibrinektiini, laminiini ja kollageeni, kun ne sitoutuvat useisiin integriineihin. αvβ3 antagonisteja on tutkittu anti-tuumoriaineina ja anti-angiogeenisinä aineina. useita RGD- peptidejä on käytetty isotoopeilla merkattuna tuumorien ja tuumoriangiogeneesin tutkimuksissa, esim glioblastoman tutkimukseen on tekniikkaa sovellettu. .. Etaracizumabi on vitronektiinin antagonisti ja antiangiogeneesiaineena käytetty.
The peptide sequence Arg-Gly-Asp (RGD) has been identified as a recognition motif used by extracellular matrix proteins (vitronectin,fibronectin, laminin, and collagen) to bind to a variety of integrins, including αvβ3. The αvβ3 antagonists are being studied as anti-tumor and anti-angiogenic agents (18, 22, 23). Various radiolabeled RGD peptides (antagonists) have been introduced for imaging of tumors and tumor angiogenesis (24).
Choi et al. (25) conjugated multiple c(RGDfK) peptides to HSA-TIMP2 to enhance the binding capacity of the protein (RGD-HSA-TIMP2) to tumors and their vasculatures. 68Ga-NOTA-RGD-HSA-TIMP2 and 68Ga-NOTA-HSA-TIMP2 have been studied as potential positron emission tomography (PET) probes for imaging αvβ3 integrin receptors in nude mice bearing human glioblastoma U87MG tumors.
- Suomalaista tekstiä INTEGRIINEISTÄ: (Wikipedia) Kuva ja selitys.
Integriini
Integriinin kaavamainen rakenne
Kaikki integriinit koostuvat kahdesta eri proteiinista, α- ja β-integriinistä. Sekä α-, että β-alayksiköitä ja niiden muodostamia reseptoreita kutsutaan integriineiksi.
Integriinit voidaan ryhmitellä esimerkiksi tärkeimmän reseptorinsa mukaan kollageeni-, laminiini-, fibronektiini-, tenaskiini-, fibrinogeeni-, vitronektiini- ja tulehdussolujen solu-solureseptoreihin. Yleensä integriinit kiinnittyvät useampaan kuin yhteen soluväliaineen proteiiniin. Myös yhdenlaisella soluväliaineen proteiinilla voi olla useita eri integriinejä reseptoreinaan.
Integriinit ankkuroivat soluja kiinni kudoksiin ja niillä on myös tehtävä solujen liikkuessa kudoksissa. Solut käyttävät niitä myös saadakseen tietoa ympäristöstään siten, että integriinin kiinnittyminen ligandiinsa saa aikaan viestin välittymisen soluun. Integriinit tunnistavat ligandissaan kohdan, joka muodostuu kolmesta aminohaposta ja kiinnittyvät tähän.
Esimerkiksi fibronektiinistä on löydetty arginiini-glysiini-asparagiinihappojakso (RGD-jakso), joka yleensä sijaitsee proteiinista ulostyöntyvässä lenkissä. Tähän jaksoon perustuu solujen vuorovaikutus useiden proteiinien kanssa, jotka sijaitsevat soluväliaineessa. Kaikki integriinit eivät kuitenkaan tunnista RGD-jaksoa, vaan käyttävät muita tunnistuskohtia. Soluviljelmissä solut tarttuvat soluväliaineeseen tarttumis- eli fokaaliadheesiokohtien avulla. Tällöin integriinejä kerääntyy yhteen. Samalla solun sisällä solun tukirangan proteiineja kerääntyy samaan kohtaan ja liittävät integriinejä aktiinisäikeisiin.
Eri integriinien esiintyminen kudoksissa vaihtelee, ja niiden puute tai mutaatio voi aiheuttaa erilaisia sairauksia. Esimerkiksi kollageenireseptoreja on epiteelisoluissa, verihiutaleissa, rustoissa ja luussa. Laminiinireseptoreita on useissa eri kudoksissa.
Alayksikön α3β1 puutteen on huomattu aiheuttavan poistogeeniselle hiirelle muun muassa keuhkojen ja munuaisten kehityshäiriöitä. Ihmiselle mutaatio laminiinireseptorissa α6β4 aiheuttaa ihon rakkulasairauden. Fibronektiinireseptoreja ja vitronektiinireseptoreja esiintyy muun muassa epiteelisoluissa parantuvassa haavassa.
Solujen liikkuminen on yhteistoimintaa tarttumisreseptoreiden ja solun tukirangan välillä. Solujen vaellusta väliainetta pitkin kutsutaan solumigraatioksi. Solukalvosta syntyy laskos, lamellipodi, jonka eteenpäintyöntyvään kärkeen muodostuu uusi fokaaliadheesio. Fokaaliadheesiossa integriinit kiinnittyvät soluväliaineseen. Liikkumisen saa aikaan aktiinin ja myosiinin liike. Liikkumiselle ei ole välttämätöntä, että vanhat fokaaliadheesiot puretaan, vaan solu voi repäistä itsensä irti.
- Heino, J., Vuento, M.: Solubiologia. Porvoo: WSOY, 2004. ISBN 951-0-28955-8
