Veriryhmän ISBT 025 Raph osuus MMP järjestelmässä. . CD151 aktivoi MMP kaskadia

http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

ISBT 025. Raph veriryhmäjärjestelmä. Geeni CD151. Kr. 11p15.5

LÄHDE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gv/mhc/xslcgi.cgi?cmd=bgmut/systems_info&system=raph

Raph Blood Group System  Symbol RAPH; Gene locus – CD151 Alleles

Johdanto. MER2 antigeeni määrittää Raph veriryhmäjärjestelmän. (2003). Tämä antigeeni sijaitsee CD151 glykoproteiinissa, joka kuuluu tetraspaniini-proteiinien superperheeseen (TM4SP). Tetraspaniini- nimi tulee siitä, että proteiineilla on neljä konservoitua transmembraanista (TM)  jaksoa rakenteessaan. Proteiinia luonnehdittiin ensiksi trombosyyttipinnoista (GP27), mutta nykyisellään sitä on havaittu laajasti eri kudoksista ja myös punasolupinnoista. Se on adheesiomolekyyli. Kts kuva. http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

 

• Introduction. MER2 antigen defines the Raph blood group system. As shown recently by Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) the antigen is located on CD151 glycoprotein which is a member of the four-transmembrane (TM4SF, tetraspanins) superfamily of proteins (show four conserved transmembrane domains). The protein was first characterized on platelet surface (GP27) but, has now been shown to have a wide tissue distribution and is also expressed on the surface of erythrocytes. It is an adhesion molecule.

Geenit. Geeni kromosomissa 11p15.5 on järjestäytynyt 8 exoniin ja on kooltaan 4.3 kb. Exonit 2-8 koodaavat proteiinin.

• The genes. The gene on chromosome 11p15.5 is organized in 8 exons and spans 4.3 kb; exons 2-8 encode the protein.

Proteiinien funktio. Tämä  proteiini tekee interaktion integriineihin ja laminiiniin osallistuessaan soluadheesioon, proliferaatioon ja erilaistumiseen. Se saattaa osallistua munuaisglomeruluksen ja glomerulaarisen peruskalvon rakenteeseen ja kehitykseen. Syöpäsoluissa tämä proteiini lisää motiliteettia, invaasiota ja metastasointia.(Osuus eri  syövissä ja liittymä MMP järjestelmään ( Kirjoitan tästä enemmän MMP blogiin myöhemmin suomennosta, joka   on mainittu  linkissä  http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html )

• Function of proteins. Interacts with alpha-beta integrins and laminin participating in cell adhesion, proliferation and differentiation; may be involved in the structure and development of the glomerulus and the glomerular basement membrane in man. In cancer cells enhances cell motility, invasion and metastasis.

Kudosjakauma. Proteiinia ilmenee monissa kudoksissa kuten epiteelissä, endoteelissä, lihaksessa, munuaiskeräsissä ja munuaistiehyeissä, Schwannin soluissa ja dendriittisoluissa,, fibroblasteissa ja muissa solulinjoissa.

• Tissue distribution. Expressed in many tissues including epithelium, endothelium, muscle, renal glomeruli and tubules, Schwann and dendritic cells; fibroblasts and other cell lines.

Tautiliittymä. Eräillä yksilöillä keho ei pysty ilmentämään täyspituista CD151 proteiinia ja heillä on havaittu glomerulonefriittiä ja munuaisentoiminnan häiriötä.

• Disease association. Failure to express full lenght CD151 was shown to be associated in some individuals with glomeluralonephritis and renal failure (Crew et al., Blood, 2004 104 2217-2223).

Alleeleista. Raph veriryhmä määräytyy yhdestä antigeenista MER2 . Sen kantajaproteiini CD 151 tunnisettiin vuonna 2003 ja sitä on useimmilla ihmisillä. Jos tämä on mutatoitunut proteiini,  yksilöt ovat MER2 negatiivisia. Heillä voi esiintyä munuaisen toiminnan vajautta  ja progressiisivtä kuuroutta, koska   myös simpukassa on samantapaisia  erikoisia "verisuoniglomeruluksia" kuin munuaisissa joiden glomerulusen peruskalvossa CD151 on tärkeä.)

• About the alleles The Raph blood group system is defined by a single antigen MER2, first recognized by a monoclonal antibody MER2. The antigen is expressed on erythrocytes of about 92% of Caucasians but the level of expression of MER2 varies among individuals; the remaining 8% of individuals are MER2 negative.

   Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) identified CD151 as the protein that carries the MER2 antigen. Sequencing of CD151 gene in four MER2 negative individuals who produced alloanti-MER2, identified specific mutations, one of which, resulting in a frameshift and truncation of the protein, occurred in three patients with renal failure. In the list of alleles the sequence acc. no. BT007397 is taken as reference.

 

ADAMTS15 antiangiogeeninen ja syöpää rajoittava Tarvitse syndecan-4 myötävaikutuksen

Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):E14-26. doi: 10.1002/ijc.29129. Epub 2014 Aug 18.

Metalloproteinase-dependent and -independent processes contribute to inhibition of breast cancer cell migration, angiogenesis and liver metastasis by a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-15.

Kelwick R¹, Wagstaff L, Decock J, Roghi C, Cooley LS, Robinson SD, Arnold H, Gavrilović J, Jaworski DM, Yamamoto K, Nagase H, Seubert B, Krüger A, Edwards DR.

Author information

Abstract

The ADAMTS proteinases are a family of secreted, matrix-associated enzymes that have diverse roles in the regulation of tissue organization and vascular homeostasis. Several of the 19 human family members have been identified as having either tumor promoting or suppressing roles.

We previously demonstrated that decreased ADAMTS15 expression correlated with a worse clinical outcome in mammary carcinoma (e.g., Porter et al., Int J Cancer 2006;118:1241-7). We have explored the effects of A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs-15 (ADAMTS-15) on the behavior of MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cells by stable expression of either a wild-type (wt) or metalloproteinase-inactive (E362A) protein.

No effects on mammary cancer cell proliferation or apoptosis were observed for either form of ADAMTS-15. However, both forms reduced cell migration on fibronectin or laminin matrices, though motility on a Type I collagen matrix was unimpaired.

 Knockdown of syndecan-4 attenuated the inhibitory effects of ADAMTS-15 on cell migration.
 In contrast to its effects on cell migration, wt ADAMTS-15 but not the E362A inactive mutant inhibited endothelial tubulogenesis in 3D collagen gels and angiogenesis in the aortic ring assay. 

In experimental metastasis assays in nude mice, MDA-MB-231 cells expressing either form of ADAMTS-15 showed reduced spread to the liver, though lung colonization was enhanced for cells expressing wt ADAMTS-15.

 These studies indicate that extracellular ADAMTS-15 has multiple actions on tumor pathophysiology. Via modulation of cell-ECM interactions, which likely involve syndecan-4, it attenuates mammary cancer cell migration independent of its metalloproteinase activity; however, its antiangiogenic action requires catalytic functionality, and its effects on metastasis in vivo are tissue niche-dependent.

MMP3/Plasminogen kaskadi

proMMP-9 aktivoituu plasmiini/MMP-3 kaskadilla tuumorisolumallissa (1999)

LÄHDe: 

Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 30;878:372-87. Activation of proMMP-9 by a plasmin/MMP-3 cascade in a tumor cell model. Regulation by tissue inhibitors of metalloproteinases.

Hahn-Dantona E¹, Ramos-DeSimone N, Sipley J, Nagase H, French DL, Quigley JP.

Tiivistelmä,, Abstract

•  Tutkijat halusivat katsoa, miten MMP-9 aktivoituu solujärjestelmässä, jossa oli ihmisen tuumorisoluja, jotka oli indusoitu erittämään  200-kertaisia MMP-9 pitoisuuksia. 
• Erittyneet TIMP- pitoisuudet pysyttelivät  suhteellisen  vakioisena. kuitenkin. Katsottiin MMP-9 zymogeenin (proentsyymin)  suhde aktiiviin entsyymiin  vahvojenkin aktivoijien läsnäollessa,  endogeenisen MMP-9 ja TIMP:in välinen súhde saneli, miten  aktivaatio satoi progredioida- molaarisessa suhteessa. Kun  mollaarinen suhde  MMP-9/TIMP oli 1.0 , MMP-9 aktivaatio alkoi progredioitua muta vain interaktioon käyvän pproteaasin  kaskadin   kautta ja siinä oli mukana plasmiini ja stromelysiini 1 (MMP-3). 
• Plasmiini, jota oli kehkeytynyt  endogeenisella aktivaatorilla  (uPA)   ei ole mikään tehokas pro-MMP-9:n aktivoija. Mutta plasmiini on  kuitenkin hyvin tehokas generoimaan aktiivia MMP-3  exogeenisesti lisätystä proMMP-3  zymogeenista.
• Aktivoitunut MMP-3-  kun sen pitoisuus ylittää TIMP-pitoisuuden , muuttuu proMMP-9:n  vahvaksi aktivoijaksi. Viljelmässä, jossa jo on aktivoitunutta MMP-3, ei nyt  enää tarvitakaan   plasminogeeniä ja proMMP-3 lisää, vaan  aktiivi MMP-3  johtaa  suoraan endogeenisen proMMP-9:n aktivoitumiseen. 
• Aktivoitunut MMP-9 vahvistaa  kudossolujen invasiivista fenotyyppiä, koska niiden kyky  mennä basaalikalvon poikki on merkitsevästi  lisääntynyt zymogeeniaktivaatiosta. 
• Tämä    kudoksen uudelleenmuodostuskyvyn vahvistuma  johtuu MMP-9 aktivaatiosta, mikä  tuli osoitettua käyttämällä  spesifisiä anti- MMP-9- blokeeraavia immunoklonaalisia vasta-aineita.

To examine MMP-9 activation in a cellular setting we employed cultures of human tumor cells that were induced to produce MMP-9 over a 200-fold concentration range (0.03 to 8.1 nM). The secreted levels of TIMPs in all the induced cultures remain relatively constant at 1-4 nM.

 Quantitation of the zymogen/active enzyme status of MMP-9 in the cultures indicates that even in the presence of potential activators, the molar ratio of endogenous MMP-9 to TIMP dictates whether proMMP-9 activation can progress.

When the MMP-9/TIMP ratio exceeds 1.0, MMP-9 activation progresses, but only via an interacting protease cascade involving plasmin and stromelysin 1 (MMP-3). Plasmin, generated by the endogenous plasminogen activator (uPA), is not an efficient activator of proMMP-9. Plasmin, however, is very efficient at generating active MMP-3 from exogenously added proMMP-3.

 The activated MMP-3, when its concentration exceeds that to TIMP, becomes a potent activator of proMMP-9. Addition to the cultures of already-activated MMP-3 relinquishes the requirement for plasminogen and proMMP-3 additions and results in direct activation of the endogenous proMMP-9. The activated MMP-9 enhances the invasive phenotype of the cultured cells as their ability to transverse basement membrane is significantly increased following zymogen activation. That this enhanced tissue remodeling capability is due to the activation of MMP-9 is demonstrated through the use of a specific anti-MMP-9-blocking monoclonal antibody.

PMID:

10415742

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Katson korrelaatiota MT perheenjäsenten ja MMP perheenjäsenten kesken Kadmium (Cd) on lähinä tupakasta tuleva haittametalli.

Mitä ilmenee keuhkosyövässä, josa  on ollut cadmiumaltistusta?

Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Dec 1;273(2):281-8. doi: 10.1016/j.taap.2013.06.013. Epub 2013 Jun 26.Chronic cadmium exposure in vitro induces cancer cell characteristics in human lung cells.

Person RJ¹, Tokar EJ, Xu Y, Orihuela R, Ngalame NN, Waalkes MP.

Tiivistelmä, Abstract

•  Kadmium tunnetan ihmskeuhkon karsinogeeninä. Tässä työssään tutkijat tekivät in vitro- mallin  cadmiumilla indusoidusta keuhkokarsinogeneesistä.  Ihmisen perifeerisen  keuhkoepiteelisolulinjan soluja altistetiin kroonisesti  matalapitoiselle kadmiumille.  Krooninen altistus tehtiin  5mikromolaariselle cadmiummäärälle, mikä sinänsä on nontoksinen pitoisuus ja siten monitoroitiin  hankitut syövälle tyypilliset piirteet. 

•  Kahdenkymmen  viikon jatkuva altistus näissä kroonisesti kadmiumilla käsitellyissä keuhkosoluissa osoitti huomattavan lisääntymnisen  MMP- 2- aktiivisuudessa ( 3.5 kertainen), invasoitumista ( 3.4 kertainen)  ja kolonisaation muodostus oli  kaksinkertaista, hyperproliferoituvaa, hyvin kasvavaa ja ilmensi  sykliini D1:tä .Soluissa oli alentunut  tuumorisupressorigeenin p16  ilmenemä  ja proteiinitasossa  SLC38A3 ilmenemä.
• Kuten hankitussa keuhkokarsinoomasolussa  yleensä, niin onkogeenien K-RAS ja N-RAS  ilmenemät olivat koholla.  samoin myös  ne merkitsijät (Vimentiini) , jotka osoittavat epiteliaalisesta mesenkymaaliseen muuntumista ( EMT) .
• Kadmium aiheutti metaltothioneiinien  (MT)lisääntymistä  ja MT onkin ihmisen keuhkosyövässä yleensä  yliexpressoituvana. Sen pääasialliset isoformit MT-1A ja MT-- 2A olivat koholla näissä tutkituissa keuhkoepiteelisoluissa. 
• HO-1 ja HIF-1A ( oxidanttitilanteeseen adaptoitumista osoittavat geenit)  olivat myös aktivoituneina. 
• Metallinkuljettajageenien (ZNTs, ZIPs) ilmenemä oli myös kohonnut ( ZNT-1, ZNT-5 ja ZIP-8)  johtaen vähentyneeseen kadmiumin akkumuloitumiseen, mikä  viittaa  metalliadaptaatioonvasteeseen. 
• Johtopäätös: Tulokset viittaavat siihen, että  ihmisen keuhkon epiteelisolujen altistuminen kadmiumille aiheuttaa,  että solu hankkii syövälle ominaisia piirteitä. Lisäksi muutokset  tapahtuvat huolimatta siitä, että solulla on kykyä adaptoitua krooniseen kadmiumaltistukseen.

Cadmium is a known human lung carcinogen. Here, we attempt to develop an in vitro model of cadmium-induced human lung carcinogenesis by chronically exposing the peripheral lung epithelia cell line, HPL-1D, to a low level of cadmium. Cells were chronically exposed to 5 μM cadmium, a noncytotoxic level, and monitored for acquired cancer characteristics.

 By 20 weeks of continuous cadmium exposure, these chronic cadmium treated lung (CCT-LC) cells showed marked increases in secreted MMP-2 activity (3.5-fold), invasion (3.4-fold), and colony formation in soft agar (2-fold). CCT-LC cells were hyperproliferative, grew well in serum-free media, and overexpressed cyclin D1. The CCT-LC cells also showed decreased expression of the tumor suppressor genes p16 and SLC38A3 at the protein levels.

 Also consistent with an acquired cancer cell phenotype, CCT-LC cells showed increased expression of the oncoproteins K-RAS and N-RAS as well as the epithelial-to-mesenchymal transition marker protein Vimentin. Metallothionein (MT) expression is increased by cadmium, and is typically overexpressed in human lung cancers. The major MT isoforms, MT-1A and MT-2A were elevated in CCT-LC cells.

Oxidant adaptive response genes HO-1 and HIF-1A were also activated in CCT-LC cells. Expression of the metal transport genes ZNT-1, ZNT-5, and ZIP-8 increased in CCT-LC cells culminating in reduced cadmium accumulation, suggesting adaptation to the metal.

 Overall, these data suggest that exposure of human lung epithelial cells to cadmium causes acquisition of cancer cell characteristics. Furthermore, transformation occurs despite the cell's ability to adapt to chronic cadmium exposure.
© 2013.

KEYWORDS:

Adaptation;
 CCT-LC;
 Cadmium;
EMT, Epithelial-to-mesenchymal transition;
 HIF-1A;  hypoxia inducible factor-1 alpha;
HO-1; heme oxygenase-1;
 Human lung cells; human peripheral lung;
Lung cancer;
MMP-2; matrix metalloproteinase-2;
 MT-1A; MT-2A; metallothionein-1A;  metallothionein-2A;
 Transformation;
 ZNT;  Zinc Transporter; ZNT-1, ZNT-5,  ZIP-8
ZIP,  Zrt/Irt-like Proteins;
chronic cadmium treated-lung cells;   

TAFI sammuttaa fibrinolyyttisen kaskadin. MMP-3 sulattaa XL-Fib.

http://www.jbc.org/content/271/28/16603.full.html
Trombiini ja trombomoduliini (TM) yhdessä  katalysoivat tehokkaammin TAFI:n aktivoitumista kuin trombiini yksinään, jopa 1250 kertaisesti, joten aktivoitunut TAFI , TAFIa   ( karboksypeptidaasi B tyyppinen antifibrinolyyttinen  tekijä)  pysäyttää  fibrinolyysiä XL-Fib vaiheessa.
Tämä on yksi  tapa typistää koagulaatiokaskadista  seuraavan  fibrinolyyttisen kaskadin  voimakkuutta ja täten  estää mahdollinen  MMP-kaskadin  alkava paisuminen plasmiiniaktiivaatiosta.

Entä XL-Fib?
Poikkisidoksin  linkkiytyneen  XL- fibriini pilkkoutuminen:
Se voi  vielä lysoitua täydellisesti, jos on MMP-3: a sopivasti. (siis  ilman plasmiiniakin)
MMP-3 tekee plasmiinista riippumattomalla tavalla
D- monomeerin kaltaisen fragmentti tulee, XL-Fb ja  DD-dimeeri
Fibrinogeenistä MMP-3 teki sellaisen muodon, josta trombiini ei pysty  tekemään hyytymää.
(Jos plasmiini aktivoituu, se  aiheuttaa epäspesifisemmän  tai laajakirjoisemman MMP-kskadin aktivoitumisen- arvelen)

Miten MMP-3 on paikalla? Onko  täysin terveellä MMP-3  havaittavissa  seerumissa?
 https://www.rug.nl/research/portal/files/2962360/c3.pdf
Löysin  useita  artikkeleita MMP-3 pitoisuuksista erilaisissa patologisissa tiloissa,   tässä on artikkeli  säteilyvauriosta. Kontrolleilla MMP-3 pitoisuus oli havaitsematonta tai hyvin matalaa ja sädetys aiheutti  MMP-3 nousua.  Jos  MMP-3 on  esim haavan paranemisprosessille tyypillinen,  on mahdollista että  sitä voi olla pieniä määriä, koska ihmiset joskus kolhi ja  altistuu kaikenlaiselle pienelle  naarmulle tai mustelmalle huomaamattaankin- mikä ei tarvitse plasmiinin aktivaatiota.  MMP-3 ei korreloi CRP:hen  ( akuuttifaasin proteiiniin),  niin isoon  tulehdustilaan.
---

LÄHDE: Biochemistry. 1996 Oct 8;35(40):13056-63.

Degradation of cross-linked fibrin by matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1): hydrolysis of the gamma Gly 404-Ala 405 peptide bond.

Bini A¹, Itoh Y, Kudryk BJ, Nagase H.

Abstract

Matrix metalloproteinases (MMPs) can degrade a number of proteins that constitute the extracellular matrix. Previous studies have shown that atherosclerotic plaques contain substantial amounts of fibrin(ogen)-related antigen, and more recently, MMPs have been identified in such lesions. The hypothesis that MMPs play a role in the degradation of fibrinogen (Fg) and cross-linked fibrin (XL-Fb) was investigated.

 Fibrinogen became thrombin-unclottable when treated with matrix metalloproteinase 3 (MMP-3, stromelysin 1) but not with matrix metalloproteinase 2 (MMP-2, gelatinase A).
 Incubation of XL-Fb clots (made with 125I-Fg) with MMP-3 resulted in complete lysis after 24 h.
A D monomer-like fragment was generated by MMP-3 degradation of fibrinogen, XL-Fb, and fragment DD. Immunoreactivity with monoclonal antibody (MoAb)/4-2 (anti-gamma 392-406) but not with MoAb/4A5 (anti-gamma 397-411) suggested that a major cleavage site was within the sequence participating in the cross-linking of two gamma-chains.
NH2-terminal sequence analysis of they gamma-chain of the D monomer-like fragment and of a dipeptide isolated from the MMP-3 digest of XL-fibrin identified the hydrolysis of the gamma Gly 404-Ala 405 peptide bond.
 These data indicate that the degradation of Fg and XL-Fb by MMP-3 is specific and different from plasmin.
This mechanism of fibrinolysis might be of relevance in wound healing, inflammation, atherosclerosis, and other pathophysiological processes.

PMID:8855941 [PubMed - indexed for MEDLINE] 

 

Miten sitten päikan päällä olisi sopivasti pieni määrä spesifistä MMP-3 stromelysiiniä  siivamassa  lkinkkiytynyttä fibrinogeeniä? -  ilman että MMP-kaskadi lähtee käyntiin ja että hyytymsikaskadi  typistyy  heti sopivasti tarpeeksi ajoissa.  

 

(Kaikkeen  metaboliaan pitää  suhteuttaa ihmisen liikkumisfaktori- se saattaa olla  koneiston normalisaattoritekijä, joka on essentielli- ja kaikissa kaavoissa  näkymätön tekijä. 

On kaikenlaista  modulia, proteosomi, degradomi, metabolomi, Pitäisi olla myös lokomotiomi lisätiedoin    sen aiheuttamien  metabolisten  reaktioiden nuolensuuntavaihdokset- gastronomin vaikutuksetkin  ovat   mekittävät)

Verisuonien aneurysma eli valtimoitten seinämän pullistumat

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25823216
Näkökohtia valtimoitten  seinämäpullistumataudista   (aneurysma)
LÄHDE: Indian J Biochem Biophys. 2014 Dec;51(6):449-56. Vascular aneurysms: a perspective. Chakraborti S, Chowdhury A, Alam MN, Sarkar J, Mandal A, Pramanik A, Chakraborti T.

TIIVISTELMÄ 

• ANEUSYMA, valtimopullistuma,  on verisuoniston rakennepohjassa kytevän kroonisen tulehduksen seuraamusta , kun rakenneproteiinit kasvavaan tahtiin  alkavat tuhootua. Näissä rakenteen proteiineissa on  suoniseinämän sileän lihassolukerroksen ELASTIINI ja KOLLAGEENI erityisen  tärkeässä osassa. 
• Taustatapahtumana on  tulehduksellisten sytokiinien paikallinen tuotanto ja niistä taas seuraa proteaasien,valkuaista pilkkovien entsyymien, varsinkin matrix-metalloproteinaasien (MMP) lisääntyminen ja ne hävittävät  molekyylityypin  toisensa jälkeen näitä olennaisia  rakenneproteiineja ( elastiinia, kollageenia ym) 
• Fibrinolyysin puolelta  plasminogeenisysteemistä,  plasminogeenin aktivaattorit  sekä u-PA ( urokinaasityyppinen) että t-PA ( kudostyyppinen ) ja niiden inhibiittorimolekyylit  PAI-1
• sekä  kudosta sorvaavan MMP- proteinaasisysteemin puolelta  erilaiset  MMP- molekyylit ja niiden kudosestäjämolekyylit (TIMP)  kaikki ne yhdessä  antavat oman panoksensa aortan seinämäpullistuman  kehittymisen  progressioon,  "  myyräntyöhön"

Abstract

Aneurysms develop as a result of chronic inflammation of vascular bed, where progressive destruction of structural proteins, especially elastin and collagen of smooth muscle cells has been shown to manifest. The underlying mechanisms are an increase in local production of proinflammatory cytokines and subsequent increase in proteases, especially matrix metalloproteinases (MMPs) that degrade the structural proteins. 
The plasminogen system: urokinase-type PA (u-PA), tissue-type PA (t-PA) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and the MMPs system-MMPs and TIMPs contribute to the progression and development of aneurysms.


•  Viimeaikaisten tutkimusten mukaan aneurysmat saattaavat olla geneetisesti  ohjelmoituneita. Tähän mennessä on saatu tutkittu useimmat  aneurysman  ehdokasgeeneistä ( elastiinin, kollageenin, eri MMP-ja TIMP- molekyylien  geenit)- mutta kokoon  on saatu vain vähäinen aineisto selittämään taustasyitä.
• Äskettäin on  alettu pitää MMP-2 matrixmetalloproteinaasiin  liikailmenemistä( over expression)   tärkeänä piirteenä  aneurysman muodostumisessa.
• MMP- proteinaasien ohella matrixin muokautuminen riippuu JNK-kinaasista ( (C-Jun N-terminaalinen kinaasi), koska verisuonten sileissä lihassoluissa  oon todettu merkitsevästi  tämän kinaasin aktivaatiota  erilaisista stimuluksista ( kuten angiotensiini II-, TNF-alfa tai IL-1beta- stimulaatioista). 
• On vahvistusta  terapeuttisista haainnoista, että MMP-2 estäminen ja JNK-esto ovat hyödyllisiä estämässä  ennalta verisuonianeurysman pahenemista. Artikkelissa  tehdään aktsausta proteaasien osuudesta  verisuonianeurysman pahenemiseen.
• 
  
 Recent studies suggest that aneurysms may be genetically determined. To date, most observable candidate genes for aneurysm (elastin, collagen, fibrillin, MMPs and TIMPs) have been explored with little substantiation of the underlying cause and effect. 
Recently, overexpression of the MMP-2 gene has been suggested as an important phenomenon for aneurysm formation.
 Along with MMPs, matrix formation also depends on JNK (c-Jun N-terminal kinase) as its activation plays important role in downregulating several genes of matrix production. Under stress, activation of JNK by various stimuli, such as angiotensin II, tumor necrosis factor-α and interleukin-1β has been noted significantly in vascular smooth muscle cells.
 Several therapeutic indications corroborate that inhibition of MMP-2 and JNK is useful in preventing progression of vascular aneurysms. This review deals with the role of proteases in the progression of vascular aneurysm.

PMID:25823216 [PubMed - in process] 

 

KOMMENTTI:  Fibrinolyysisysteemi aktivoituu lopputuloksena koagulaatiosysteemin aktivaatiosta , hyytymän  poissiivousvaiheesta,  ja  siinä aivan  loppuvaiheena on  vielä  verisuonipinnan sorvaava siivous vaurio- ja hyytymätapahtuman kohdalta  ( verisuoniston putkidiamteri  pidetään sopivana)  ja siihen loppusiivoukseen ja  sorvaukseen aktivoituu MMP-TIMP järjestelmä ja  nämä kolme järjestelmää hoitavat  aortan ja muitten valtimoitten  verisuonten autoregeneraation yleensä  päivittäin koko eliniän hyvin -  suotuisissa olosuhteissa. Ne ovat hyvin hienosäätöinen  sekventiaalinen yhteistyöjärjestelmä.  Mutta ihminen haitta usein ITSE tätä hienoa järjestelmää. osin tietämättömyydestä, sillä  sivistysmaailman kaupunginasukas  luonnosta erotettuna  voi käyttää keholle  sopimattomia  liian raffinoituja  ja yksipuolisia ravintoaineita, joista  aortan autoregeneraatio ei saa tarpeeksi raakamateriaalia ja toisaalta on  miljöötekijöitä, saastetta, raskasmetalleja,  tupakan vaikutusta  ym joka haittaa, toisaalta  ravintotottumukset ovat johtaneet esim   verisuonten rasvoittumiseen ja  aortan sisäpinta tukehtuu näihin rasvalevyihin eikä pääse uusiutumaan.  Ihminen voi paljossa  auttaa omaa elävää  suonistoaan selviytymään.  Verisuonisto on jossain suhteessa  kuin  suonsito kasveilla (  Kasvien suonisto kasvaa ja regeneroituu ja joka  kevät  uudestaan tuottaa uutta lehteä ja kasvua  kasvien kasvulain mukaan) . Ihmisellä  on tietysti kasvuaika ajallaan ja sitten  on ylläpitoaika, turn over  ja  autoregeneraatio, mutta  periaatteessa samaa   autoregeneroivaa voima on verisuonillakin, dynaamista, .kun ne saavat hyvät edellytykset. Useimmiten  tämä moni miljardinen ihmiskunta  omaa kyllä riittävät geeninsä  aortan autoregeneraatiolle. Aorttatuppi on niin  erikoistunut  elin, että   se ei kokonaisuudessaan pysty muödostumaan uudestaan, mutta se voi  tehdä turn over  tapahtumaa   vaihtaa paikallisia molekyyliä geeniohjelman mukaan - kuten aivokin, joka on  erittäin erikoistunut moduli. Aivon  lipidiaineilla  on tietty turn-over  aikansa  myös ja varsinkin aivot ovat riippuvaiset  suonipuun  tehokkaasta kunnossapitämisstä.   maailamssa toisinpaikon  saataa esiintyä Aneurysmataipumusta enemmän  hyvin yksipuolisesta valkuaisen saannista johtuen.  Rikin ja typen normaalisuhde proteiinisa lie myöskin tärkeä, vaikka siitä ei erityisesti ole tietoa.  kaikki endoteelifunktioon osallisituvat molekyylit , useimmat  niistä ovat hyvin rikkipitoisia.

Jos katsotaan  rheologiaan osoallistuvien molekyylein  S.N suhde se voi olla  suurempi kuin  kehon totaaliproteiinien S/N suhde.  Toisaalta  S/N suhteen kasvu  väärässä aitiossa on haitallinen. Siinäkin on jokin vaakansa ja tasapainonsa. . Rikkiaineenvaihdunta on myös vähän valkoinen kartta- ei muuten mutta käytännössä.