proMMP-9 aktivoituu plasmiini/MMP-3 kaskadilla tuumorisolumallissa (1999)

LÄHDe: 

Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 30;878:372-87. Activation of proMMP-9 by a plasmin/MMP-3 cascade in a tumor cell model. Regulation by tissue inhibitors of metalloproteinases.

Hahn-Dantona E¹, Ramos-DeSimone N, Sipley J, Nagase H, French DL, Quigley JP.

Tiivistelmä,, Abstract

•  Tutkijat halusivat katsoa, miten MMP-9 aktivoituu solujärjestelmässä, jossa oli ihmisen tuumorisoluja, jotka oli indusoitu erittämään  200-kertaisia MMP-9 pitoisuuksia. 
• Erittyneet TIMP- pitoisuudet pysyttelivät  suhteellisen  vakioisena. kuitenkin. Katsottiin MMP-9 zymogeenin (proentsyymin)  suhde aktiiviin entsyymiin  vahvojenkin aktivoijien läsnäollessa,  endogeenisen MMP-9 ja TIMP:in välinen súhde saneli, miten  aktivaatio satoi progredioida- molaarisessa suhteessa. Kun  mollaarinen suhde  MMP-9/TIMP oli 1.0 , MMP-9 aktivaatio alkoi progredioitua muta vain interaktioon käyvän pproteaasin  kaskadin   kautta ja siinä oli mukana plasmiini ja stromelysiini 1 (MMP-3). 
• Plasmiini, jota oli kehkeytynyt  endogeenisella aktivaatorilla  (uPA)   ei ole mikään tehokas pro-MMP-9:n aktivoija. Mutta plasmiini on  kuitenkin hyvin tehokas generoimaan aktiivia MMP-3  exogeenisesti lisätystä proMMP-3  zymogeenista.
• Aktivoitunut MMP-3-  kun sen pitoisuus ylittää TIMP-pitoisuuden , muuttuu proMMP-9:n  vahvaksi aktivoijaksi. Viljelmässä, jossa jo on aktivoitunutta MMP-3, ei nyt  enää tarvitakaan   plasminogeeniä ja proMMP-3 lisää, vaan  aktiivi MMP-3  johtaa  suoraan endogeenisen proMMP-9:n aktivoitumiseen. 
• Aktivoitunut MMP-9 vahvistaa  kudossolujen invasiivista fenotyyppiä, koska niiden kyky  mennä basaalikalvon poikki on merkitsevästi  lisääntynyt zymogeeniaktivaatiosta. 
• Tämä    kudoksen uudelleenmuodostuskyvyn vahvistuma  johtuu MMP-9 aktivaatiosta, mikä  tuli osoitettua käyttämällä  spesifisiä anti- MMP-9- blokeeraavia immunoklonaalisia vasta-aineita.

To examine MMP-9 activation in a cellular setting we employed cultures of human tumor cells that were induced to produce MMP-9 over a 200-fold concentration range (0.03 to 8.1 nM). The secreted levels of TIMPs in all the induced cultures remain relatively constant at 1-4 nM.

 Quantitation of the zymogen/active enzyme status of MMP-9 in the cultures indicates that even in the presence of potential activators, the molar ratio of endogenous MMP-9 to TIMP dictates whether proMMP-9 activation can progress.

When the MMP-9/TIMP ratio exceeds 1.0, MMP-9 activation progresses, but only via an interacting protease cascade involving plasmin and stromelysin 1 (MMP-3). Plasmin, generated by the endogenous plasminogen activator (uPA), is not an efficient activator of proMMP-9. Plasmin, however, is very efficient at generating active MMP-3 from exogenously added proMMP-3.

 The activated MMP-3, when its concentration exceeds that to TIMP, becomes a potent activator of proMMP-9. Addition to the cultures of already-activated MMP-3 relinquishes the requirement for plasminogen and proMMP-3 additions and results in direct activation of the endogenous proMMP-9. The activated MMP-9 enhances the invasive phenotype of the cultured cells as their ability to transverse basement membrane is significantly increased following zymogen activation. That this enhanced tissue remodeling capability is due to the activation of MMP-9 is demonstrated through the use of a specific anti-MMP-9-blocking monoclonal antibody.

PMID:

10415742

[PubMed - indexed for MEDLINE]