ADAM10 , alfa-sekretaasi , monitoiminen metalloproteaasi aivojen alueella

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/265229

Prog Neurobiol. 2015 Dec;135:1-20. doi: 10.1016/j.pneurobio.2015.10.003. Epub 2015 Oct 29.

The alpha secretase ADAM10: A metalloprotease with multiple functions in the brain.

Saftig P¹, Lichtenthaler SF².

(Suomennosta 13.3. 2019)  Tiivistelmä  (Abstract)

 Disintegriinien ja  metalloproteinaasien perheeseen kuuluva ADAM10 on kalvoon ankkuroitunut proteiini, joka pystyy pilkkomaan useita kalvoon sitoutuneita proteiineja prosessissa, jota sanotaan ektodomaanin irrottamiseksi, ectodomain shedding. 

 Keskushermostossa ADAM10 on herättänyt suurinta mielenkiintoa, kun se kuvattiin amyloidin prekursoriproteiinin (APP)  alfa-sekretaasina  yli 10 vuotta sitten. Innostuttiin pitämään ADAM10-proteiinia mahdollisena uutena lääkekohteena AD- taudissa, vaikka ADAM10-proteiinin fysiologiset funktiotkin olivat vielä vähemmän  käsitettyjä. Hiirillä ADAM10-puute on  alkiovaiheessa letaali ja tämä johtuu siitä, että  ADAM10 -funktiota tarvitaan Notch reseptoriproteiinien  pilkkomiseen ja signalointiin.  Notch on toinen ADAM10:n susbtraatti.

 

Uudempien  ehdollisesti ADAM10-vajeisten hiirien kehittämisen avulla  on saatu lisätietoa tästä proteiinista.  On tunnistettu uusia ADAM10-substraatteja aivoista,  ja niin on paljastunut hämmästyttävän lukuisia ja fundamentaalisia funktioita ADAM10- proteiinille sekä alkion aivojen kehityksessä että aikuisen  neuronaalisen verkoston homeostaasissa.

 

Mekanistisesti  ADAM10 kontrolloi näitä funktioita  käyttämällä hyödyksi  keskushermoston ainutlaatuisia postsynaptisia substraatteja, erityisesti synaptisia soluadheesiomolekyylejä kuten neuroligiini-1, N-cadheriini, NCAM, Efriini-A2 ja Efriini-A5.

 

 Johdonmukaisesti  ADAM10-aktiviteetin  säätelyvika liittyy psykiatrisiin ja neurologisiin tauteihin kuten epilepsiaan,   fragile X- oireyhtymään ja Huntingtonin tautiin. Tässä katsauksessa valaistaan nykyistä edistymistä keskushermoston ADAM10:n  substraattien ja  funktioiden , säätelyn ja solubiologian  ymmärtämisessä . Pohditaan myös sen merkitystä aivoperäisten tautien lääkekohteena. 

• Proteins belonging to the 'A Disintegrin And Metalloproteinase' (ADAM) family are membrane-anchored proteases that are able to cleave the extracellular domains of several membrane-bound proteins in a process known as 'ectodomain shedding'. In the central nervous system, ADAM10 has attracted the most attention, since it was described as the amyloid precursor protein α-secretase over ten years ago. Despite the excitement over the potential of ADAM10 as a novel drug target in Alzheimer disease, the physiological functions of ADAM10 in the brain are not yet well understood. This is largely because of the embryonic lethality of ADAM10-deficient mice, which results from the loss of cleavage and signaling of the Notch receptor, another ADAM10 substrate.

•  However, the recent generation of conditional ADAM10-deficient mice and the identification of further ADAM10 substrates in the brain has revealed surprisingly numerous and fundamental functions of ADAM10 in the development of the embryonic brain and also in the homeostasis of adult neuronal networks. 

• Mechanistically, ADAM10 controls these functions by utilizing unique postsynaptic substrates in the central nervous system, in particular synaptic cell adhesion molecules, such as neuroligin-1, N-cadherin, NCAM, Ephrin A2 and A5. Consequently, a dysregulation of ADAM10 activity is linked to psychiatric and neurological diseases, such as epilepsy, fragile X syndrome and Huntington disease. This review highlights the recent progress in understanding the substrates and function as well as the regulation and cell biology of ADAM10 in the central nervous system and discusses the value of ADAM10 as a drug target in brain diseases.

• Copyright © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

KEYWORDS:

ADAM;
 APP;
Alzheimer disease;
Axon;
Cell adhesion;
Ectodomain shedding;
 Neurite outgrowth;
 Neuronal differentiation;
 Notch-1;
Post synapse;
Prion;
Protease;
 Signaling;
 Synaptogenesis;
Therapy

PMID:

26522965

DOI:

10.1016/j.pneurobio.2015.10.003

[Indexed for MEDLINE]