STING- kohteena semaforiini SEMA4D..Sheddaasin ADAM17 osuus.

http://www.jbc.org/content/early/2018/04/04/jbc.RA118.002175.full.pdf
ADAM17 sheddaasen aktivaatio liittyy STING aktivaatioon (  STING on intgrasellulaarinen  organelli) .
Miten kytkeytyy MMP- perheen aktivoitumiset semaforiineihin, jotka esiintyvät kalvossa ECM.ssä  ja liukoisena extrasellulaaristi?

https://www.researchgate.net/figure/Current-model-of-activation-of-proMMP-2-by-MT1-MMP_fig1_273792275

 http://www.jbc.org/content/293/20/7717.abstract

Activation of stimulator of interferon genes (STING) induces ADAM17-mediated shedding of the immune semaphorin SEMA4D

1. Kou Motani¹ and
2. Hidetaka Kosako

1. From the Division of Cell Signaling, Fujii Memorial Institute of Medical Sciences, Tokushima University, 3-18-15 Kuramoto-cho, Tokushima 770-8503, Japan

1. ↵1 To whom correspondence should be addressed. Tel.: 81-88-634-6411: Fax. 81-88-634-6405; E-mail: motani{at}tokushima-u.ac.jp.

1. Edited by Luke O'Neill
   
   

TIIVISTELMÄN suomennosta. Interferonigeenien stimulaattori STING on endoplasmisessa retikulumissa sijaitseva kalvoproteiini, joka välittää isäntäsolun  solulimassa esiityvää dsDNA:ta kohtaan viriävää  luonnollista immuunivastetta ja tulehduksellista vastetta.
STING aktivoituu  syklisillä dinukleotideilla ja sitten translokoituu Golgin laitteeseen. Tämä tapahtuma triggeröi  STING:in asettumiseen  alavirran TBK1- entsyymin yhteyteen ( TANK-sitovan kinaasi-1). Tästä koostumuksesta aiehutuu IRF3-fosforylaatio ja se taas indusoi  tyypin 1 interferoneja ja kemokiinigeenejä. ( Tämä on tapahtuma jka on yleisimmin kuvattu STING- vasteista)
STING  pystyy välittämään  myös tulehduksellisia vasteita IRF3.sta riippumatta, muta näitä teitä ei ole  laajemmin tutkittu- ( Sytosolisen kartan  valkoinen täplä!  Siinä näyttää piilevan  yhteys voimakkaaseen ja  lääketieteellisesti vielä  kontrolloimattomaan  järjestelmään, jonka muodostavat  erilaiset matrixmetalloproteinaasit ja metallopeptidaasit!)

Tässä työssä tutkijat analysoivat makrofagin sekretomia tunnitaen  proinflamamtorisia tekijöitä, joita  pääsee  vapautumaan extrasellulaariseen väliaineeseen STING- aktivaatiossa- siis solun ulkopuolelle!
Kaiken kaikkiaan tutkijat havaitsivat 1299 protiinia makrofagiviljelmän supernatanteista ja niistä 23  oli merkitsevästi  lisääntynyt, kun STING aktivoitui.  Nämä proteiinit  käsittivät IRF-3,stä  riippuvia sytokiineja ja aimemin tuntemattomia  STING:in vaikutuskohteita kuten imuunisemaforiini SEMA4D/CD100, jolla on proinflammatorisia sytokiinin kaltaisia vaikutuksia. Mutta SEMA4D -geeni ei kutienkaan säätynyt ylös sILLÄ  tavalla kuin kanonisten sytokiinien geenit tässä STING- aktivaatiossa.  Mutta mitä sensijaan  sitten tapahtui?
 STING-aktivaatiosta  tapahtui seuraavaa: Solukalvoon sitoutunut SEMA4D pilkkoutui liukoiseen muotoon ja tämä viittaisi posttranslationaaliseen irroittuskoneistoon. (Shedding,  irtoaminen, irti lehteily, vuotaminen solusta; Sheddaasi  on tekijä joka saa tämän lehteilyn, irtoilun aikaan) . Tässä tapauksessa sheddaasina toimi ADAM17 metallopeptidaasi.  Semaforiinin 4D  irtoilu solusta saatiin  blokeerautumaan sheddaasin ADAM17  estäjällä TMI-1. Sen sijaan TBK-1- estäjällä ei ollut  thän m itään vaikutusta.

Näistä  tuloksista päätellään , että STING aktivoi ADAM17  ja tästä aktivaatiosta tuottuu liukoista proinflammatorista  semaforiinia SEMA4D aivan  itsenäisesti riippumatta STING:n   tunnetusta  vaikutustiestä,   TBK1/IRF3 väkitteisestä transkriptiotiestä.

• Abstract 

• Stimulator of interferon genes (STING) is an endoplasmic reticulum–resident membrane protein that mediates cytosolic pathogen DNA–induced innate immunity and inflammatory responses in host defenses. STING is activated by cyclic di-nucleotides and is then translocated to the Golgi apparatus, an event that triggers STING assembly with the downstream enzyme TANK-binding kinase 1 (TBK1). This assembly leads to the phosphorylation of the transcription factor interferon regulatory factor 3 (IRF3), which in turn induces expression of type-I interferon (IFN) and chemokine genes.
•  STING also mediates inflammatory responses independently of IRF3, but these molecular pathways are largely unexplored. 
• Here, we analyzed the RAW264.7 macrophage secretome to comprehensively identify proinflammatory factors released into the extracellular medium upon STING activation. In total, we identified 1299 proteins in macrophage culture supernatants, of which 23 were significantly increased after STING activation. These proteins included IRF3-dependent cytokines, as well as previously unknown targets of STING, such as the immune semaphorin SEMA4D/CD100, which possesses proinflammatory cytokine-like activities. Unlike for canonical cytokines, the expression of the SEMA4D gene was not up-regulated.

•  Instead, upon STING activation, membrane-bound SEMA4D was cleaved into a soluble form, suggesting the presence of a post-translational shedding machinery. Importantly, the SEMA4D shedding was blocked by TMI-1, an inhibitor of the sheddase ADAM metallopeptidase domain 17 (ADAM17) but not by the TBK1 inhibitor BX795. These results suggest that STING activates ADAM17 and that this activation produces soluble proinflammatory SEMA4D independently of the TBK1/IRF3-mediated transcriptional pathway. 

Muistiin  27.2. 2019