Apoptoosiresistenssi, invasiivisuus ja MMP-15

Näyttää siltä että keuhkosyöpä ja matrix-metalloproteinaasi eivät ole mitenkään suoraviivaisessa ja yksiselitteisessä suhteessa. Tässäkin esimerkki anti-apoptoottisesta  matrixmetalloproteaasista MMP-15.

LÄHDE:
Reimar Abraham, Juliane Schäfer et. al.    Identification of MMP-15 as an anti-apoptotic factor in cancer cells. Biol Chem. 2005 Oct 7;280 (40):34123-32 16093241 Cit:13 Department of Molecular Biology, Max-Planck-Institute for Biochemistry, 82152 Martinsried,

• Premalignit solut käyvät läpi varhaisen karsinogeenisen muuntumisensa aikana valintoja ja voi ilmetä kasvavaa apoptoosiresistenssia, joka suosii tuumorin elinkykyisyyttä. Tutkijat löysivät eri tekijöitten indusoiman kasvavan apoptoosiresistenssin tutkimissaan syöpäsoluklooneissa. Sitten he ottivat selvää mitkä geenit olivat taustalla tässä potentiellissa ominaisuudessa, mikä määrää herkkyyden apoptoottisille stimuluksille. Näitä eriäviä geenejä oli lukuisia. Näistä geeneistä he valitsivat tutkiakseen MMP-15 entsyymin, membraaniin ankkuroituneen matrix-metalloproteinaasin, anti-apoptoottisen aktiivisuuden käyttäen siRNA välitteistä poistogeenistä tekniikkaa ja ektooppista expressiota tutkituissa solulinjoissa yleistääksen löytöjä muihinkin syöpäsolulinjoihin

We have performed an in vitro selection for an anti-apoptotic phenotype that resembles the selection process that pre-malignant cells undergo in the initial phase of carcinogenesis in vivo. Using the cervical carcinoma cell line HeLa S3 as a model system, the selection procedure yielded cell clones that displayed increased resistance to apoptosis induced by Fas, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, and serum starvation. Gene expression profiling using gene family focused cDNA arrays revealed numerous genes that are differentially expressed in HeLa S3 and the resistant subclones and therefore are potentially involved in the definition of sensitivity to apoptotic stimuli.From the genes identified in this functional genomics approach we validated the anti-apoptotic activity of the membrane-anchored matrix metalloproteinase 15 (MMP-15) by means of small interfering RNA-mediated knock-down and ectopic expression in parental HeLa S3 cells and, to confirm a more general significance of our findings, in other cancer cell lines.

• Löytöjen relevanssia keho-olosuhteissa vahvisti MMP-15 ylisuuri esiintymä ihmisen keuhkon adenokarsinoomassa, kun verrattiin normaaliin keuhkoon. 
• Koska tiedetään, että MMP-15 edistää syövän invasoitumista, havainnot osoittavat, että tämä proteaasi liittää metastaasin ja apoptoosiresistenssin jollain tuntemattomalla säätelytavalla keskenään. 
•  Löydöt viittaavat vahvasti siihen, että syövälle tyypilliset piirteet  kuten metastaattinen potentiaali, minkä ajatellaan kehittyvän myöhään syövän progredioituessa, voivat ilmetä jo varhain anti-apoptoottisen fenotyypin valiutumisella.

The in vivo relevance of these findings is supported by the overexpression of MMP-15 in human lung adenocarcinoma compared with normal lung. Because MMP-15 is known to promote invasion, our results suggest that this protease connects metastasis and apoptosis resistance by an unknown regulatory mechanism. Our findings therefore strongly suggest that cancer characteristics such as metastatic potential, which are thought to evolve late in cancer progression, could be manifested early on by selection for an anti-apoptotic phenotype.

Avainsanat:
Keywords: mmp; anti-apoptotic; cancer; cell; cancer cell; anti-apoptotic factor; hela; gene; apoptosy; selection; lung; lung adenocarcinoma; resistance; cell line; resistant subclone;

(MMP-15 omaa monta eri nimeä: MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, HGNC).Päivitys 16.4. 2014.
Löydöt osoittavat.että  MMP-15 voi olla  varhainen diagnostinen ja  prognostinen viite.