Oxford-lista (2014) löydetyistä MMP ja TIMP entsyymeistä . Vastaava kromosomiasema.

http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/69/3/562/T2.expansion.html

Päivitys 17.4. 2014

1. AbstractFree
2. » Full Text (HTML)Free
3. Full Text (PDF)Free

Navigate This Article

1. Top
2. Abstract
3. 1. Introduction
4. 2 Biological activities of MMPs and cardiovascular diseases
5. 3 General structural features of MMPs
6. 4 MMPs and their domain arrangements
7. 5 Three-dimensional (3D) structures of MMPs
8. 6 Activation of proMMPs
9. 7 The role of non-catalytic domain of MMPs in substrate specificity: An insight into collagenolysis
10. 8 The role of hemopexin domains in proMMP-2 activation by MT1-MMP (MMP-14)
11. 9 Palmitoylation of MT1-MMP and cell migration
12. 10 Endogenous inhibitors of MMPs
13. 11 Inhibition mechanism of TIMPs and TIMP variants
14. 12 Conclusions and future prospects
15. Acknowledgements
16. Footnotes
17. References

MMP, MT-MMP, .ADAM17, STAT3 silmän sarveiskalvon taudeissa

 Metalloproteinaasit sarveiskalvon eli cornean taudeissa: hajoaminen ja prosessoituminen
LÄHDE:

Sakimoto T, Sawa M. Metalloproteinases in corneal diseases: degradation and processing.
Cornea. 2012 Nov;31 Suppl 1:S50-6. doi: 10.1097/ICO.0b013e318269ccd0.

Division of Ophthalmology,

TIIVISTELMÄ (Abstract)

• MATRIXMETALLOPROTEINAASIT ovat sinkistä (Zn++) riippuvaisia endopeptidaaseja, joilla on potentiaalia hajoittaa kaiken typpisiä extracellulaarisia matrixeja (ECM). 

Matrix metalloproteinases (MMPs) are zinc-dependent endopeptidases with the potential to degrade all types of extracellular matrix.

•  ADAM-peptidaasiperhe,joka on  disintegriini- ja metalloproteinaasietntsyymejä, on tunnistettu äskettäin transmembraanisten (TM-) proteiinien extrasellulaarisen  domaanin pilkkojana.  Tätä  sanotaan  proteiinin ulkodomaanin varisemiseksi, poistippumiseksi, hilseilyksi. ( Huom EBOV GP,  glykoproteiini tarvitsee tätä ADAM17 funktiota  GP geenituotteiden muokkaamisessa)

 The ADAM (a disintegrin and metalloproteinase) family of peptidases was recently identified as cleaving the extracellular domain of transmembrane proteins.  This was termed ectodomain shedding.

•  Tutkijat ottivat nyt selvittääkseen  sarveiskalvon tauteja potevilta potilailta  MMP-ilmenemisen ja  ADAM-entsyymiperheen mahdollisen osuuden kornean ( sarveiskalvon)  patofysiologiassa.

 We investigated the MMP expression in patients with corneal diseases and the potential role of ADAMs in corneal pathophysiology. 

•  Tutkijat  havaitsivat   kornean sulamisesta kärsivillä   tai toistuvaa sarveiskalvoeroosiota potevilla,   että  heidän kyynelnesteessään esiintyi MMP-2 ja MMP-9  matrixmetalloproteinaasien aktiivia muotoa. 

We detected upregulation of the active form of MMP-2 and MMP-9 in the tear fluid from patients with corneal melting or recurrent corneal erosion. 

• Sitten he  havaitsivat ihmisen sarveiskalvoepiteelin soluissa ADAM-17- peptidaaseista johtuvaa ektodomaalista  sTNFr-1 ja sIL-6R reseptorien  varisemista, hilseilemistä. 

Using human corneal epithelial cells, we observed ADAM17-dependent ectodomain shedding of soluble tumor necrosis factor receptor 1 and soluble interleukin-6 (IL-6) receptor (sIL-6R). 

•  Liukoisen interleukiini 6-reseptorin tuotantoa indusoi mRNA-pleissi  ihmiskornean epiteelisoluissa.
  

The production of sIL-6R was also induced by messenger RNA splicing in the human corneal epithelial cells. 

•  IL-6/sIL-6R- indusoimaa STAT3 -fosforylaatiota havaittiin viljellyissä ihmiskornean fibroblasteissa mikä viittaisi siihen ,että IL-6 trans-signalointi aiheutti ihmisen kornean fibroblasteihin tulehduksellisen solusignaloinnin.
  

IL-6/sIL-6R-induced STAT3  signal transducer and activator of transcription 3 phosphorylation was observed in cultured human corneal fibroblasts, suggesting that IL-6 trans-signaling induced inflammatory cellular signaling in the human corneal fibroblasts.

•  Tutkijat osoittivat myös, että MMP entsyymit olivat merkitsevästi ylössäätyneinä kornean  kollageenia tuhoavissa häiriöissä. 

 We demonstrated that MMPs are significantly upregulated in collagen-destructive disorders of the cornea.

•  Lisäksi he havaitsivat, .että ADAM-peptidaasien ektodomaalinen  hilseily kornean epiteelisoluista välitti liukoisten sytokiinireseptorien tuotantoa.

Additionally, we observed that ectodomain shedding by ADAMs in corneal epithelial cells mediated the production of soluble cytokine receptors.

•  IL-6 Trans-signalointi saattaa aiheuttaa tulehdusvasteen sarveiskalvon stroomassa, mikä viittaa IL-6 transsignaloinnin  merkitsevyyteen  silmän pintatulehduksessa. Täten MMP ja ADAM- entsyymit ovat tärkeitä osatekijöitä sarveiskalvon tautien patofysiologiassa.

 Trans-signaling of IL-6 can induce an inflammatory response in corneal stroma, indicating the significance of IL-6 trans-signaling in ocular surface inflammation. Thus, MMPs and ADAMs play an important role in the pathophysiology of corneal diseases

LISÄYS:
ADAMS peptidaaseista,  matrix metalloproteinaaseista MMP, MT-MMP,  ja niiden inhibiitorista  TIMP,
TIMP inhibiittorista ja ADAMs entsyymien luonnollisista inhibiittoreista  tekee tutkimuksia
 Gillian Murphy et al.



Tämän ryhmän molekyylien yhteispelin ymmärtäminen on tärkeä  rheologisten kaskadien kanssa suhteissa olevana ja miltei arvaamattomana  tekijänä, joka voi  muuttaa odotettuja paranemistuloksia yhtäkkisesti  suuntaan tai toiseen- kudos voi sulaa tai parantua ennalleen. 
18.4. 2014 
Päivitys:
 Huomaan 18.11. että myös Ebolaviruksen GP geeni tarvitsee prosessoitumsiesna ADMA 17 isäntäsoluentsyymiä.

Silmän matrixmetalloproteaasit

 Tässä on neljä aika tuoretta artikkelia. Käännän tuon kolmannen, koska siinä on sarveiskalvon alueesta, mikä on näön selkeydessä se olennainen kohta silmän pintaa.

Matrix Metalloproteinases and Educational Attainment in Refractive Error: Evidence of Gene-Environment Interactions in the Age-Related Eye Disease Study.

Wojciechowski R, Yee SS, Simpson CL, Bailey-Wilson JE, Stambolian D.

Ophthalmology. 2012 Oct 23. doi:pii: S0161-6420(12)00741-5. 10.1016/j.ophtha.2012.07.078. [Epub ahead of print]

Resveratrol Mitigates Rat Retinal Ischemic Injury: The Roles of Matrix Metalloproteinase-9, Inducible Nitric Oxide, and Heme Oxygenase-1.

Liu XQ, Wu BJ, Pan WH, Zhang XM, Liu JH, Chen MM, Chao FP, Chao HM.

J Ocul Pharmacol Ther. 2012 Oct 17. [Epub ahead of print]

Metalloproteinases in corneal diseases: degradation and processing.

Sakimoto T, Sawa M.

Cornea. 2012 Nov;31 Suppl 1:S50-6. doi: 10.1097/ICO.0b013e318269ccd0.

Vitreous TIMP-1 levels associate with neovascularization and TGF-β2 levels but not with fibrosis in the clinical course of proliferative diabetic retinopathy.

Van Geest RJ, Klaassen I, Lesnik-Oberstein SY, Tan HS, Mura M, Goldschmeding R, Van Noorden CJ, Schlingemann RO.

J Cell Commun Signal. 2012 Oct 2. [Epub ahead of print]

M. Jonssonin väitöskirjasta: MMP-9, TIMP-1 ja aivojen valkea aine aivokammion koko

Väitöskirja huhtikuulta 2012 Göteborgin yliopistosta:

Michael Jonsson: White matter changes in patients with cognitive impairment- clinical and pathophysiological aspects.  ISBN 978-91-628-8447-5.

ISOJEEN AIVOJEN VALKEAN AINEEN muutokset  ( White  matter changes )  (WMC)  edustavat tavallista ikään kuuluvaa tilaa ja niitä voidaan havaita tietokonetomografialla (CT, computed tomography)) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI, magnetic resonance imaging)), mutta  valkoisen aineksen muutosten  ennusteellisia ( prognostisia), oireellisia ( symtomatologisia)  ja  biokemiallisia osatekijöitä tunnetaan vain osittain.

 Tässä väitöskirjassaan tutkija haluaa selvittää

• missä suhteessa kliinisiin ilmiöihin  nämä  aivoselkäydinnesteanalyyseistä (likvorista)  havaitut WMC  muutokset ovat sellaisissa  potilaissa , joilla on   lievää kognitiivista häiriötä (MCI, mild cognitive impairment) tai  dementiaa.

• terveiltä  erilaisia rakenteellisiä biomerkitsijäaineita, jotka mahdollisesti heijastaisivat   valkean aivoaineen muutosten (WMC)  patofysiologiana prosessia . 

ENSIKSI  hän havaitsi merkitsevää assosioaatiota  aivojen valkean aineen muutosten (WMC)  sekä iän, sukupuolen, verenpaineen, iskemisen sydäntaudin ja TIAkohtausten/ lievän aivohalvauksen kesken.  Edelleen hän totesi  merkitsevää assosiaatiota WMC:n ja apatian, henkisen hitauden, estojen löyhyyden (disinhibition , kävelyhäriöitten ja fokaalisten neurologisten oireiden kesken, mutta  hän ei todennut assosiaatiota  depressiivisen mielialaan.

TOISEKSI  hän analysoi  aivoselkäydinnesteesteen Alzheimerin taudille (AD)  tyypilliset biomarköörit, joita ovat

•  beeta-amyloidin  1-40 fragmentti ja 1-42 fragmentti
•  sAPP proteiinin  alfa- ja ja beeta-pilkkoutumalla muodostuneet  liukoiset proteiinit ( S-smyloidi prekursoriproteiini alfa (s-APPalfa)   ja  S- amyloidi prekursoriproteiini beeta (S-APPbeeta)
•  totaalinen  tau (T-tau)
•  hyperforfosyloitunut  tau (P-tau).

Vaskulaariselle dementialle (VaD) tyypilliset marköörit, jotka ovat :

• neurofilamenttiproteiinin kevyt alayksikkö (NFL, neurofilament protein light subunit)
• sulfatidi  ( myeliinissä sijaitseva,  muodostumiseensa K1-vitamiinia tarvitseva  aivolipidi)
• CSF/S- albumiinisuhde

Näistä hän totesi, että neurofilamentit NFL ja sulfatidit  heijastivat  vaskulaarista dementiaa (VaD) eivätkä  olleet  Alzheimerin taudin (AD)  biomarköörejä.

KOLMANNEKSI tutkija havaitsi, että  progressiiviseen valkoisen aivoaineksen  muutoksiin  assosioitui   myeliinilipidin sulfatidin matalat likvorpitoisuudet.  Mutta    progressiivisiin WMD-muutoksiin   ei assosioitunut  NFL  biomarköörien poikkeama eikä AD biomarköörit.

NELJÄNNEKSI tutkija havaitsi, että  valkoisen aivoaineen  muutokset (WMC) assosioituivat aivokammioitten atrofiaan, mikä taas puolestaan liittyi neurofysiologiseen dysfunktioon.
 Edelleen hän havaitsi, että  TIMP-1 ( metalloproteiinaasien kudosestäjä)  sekä NFL ja sAPPbeeta  olivat suhteessa sekä aivokammion atrofiaan että  valkoisen aivoaineksen muutoksiin. Ainoa merkitsijä  valkoisen aivoaineksen muutosten progredioitumisesta oli matrix  metalloproteinaasi MMP-9.

JOHTOPÄÄTÖS
Tulokset viittaavat siihen, että valkoisen aivoaineksen muutokset  potilailla, joilla esiintyy kognitiivista huononemaa ovat riippumattomasti suhteessa  dysexekutiivisuuden (häiriö,  missä ehkä jo synapsitasoisten   päätösten teossa on vaikeuksia)  sukuiseen   käytökselliseen profiiliin, verisuonistohäiriöihin ja non-AD biokemialliseen profiiliin , mikä liittyy suoniseinämän patologiaan ja demyelinisoitumiseen. Löydöksellä lie sovellutusta AD taudin ja vaskulaarisen kognitiivisen häiriön  määrittelyyn ja nosologiseen tuntemukseen

(Kommenttini:
 Aiemmin  on todettu että TIMP-1 säätyy ylös kudosfibroosissa  ja syövissä.)
Päivitys 18.4. 2014 

Eräs angiogeneesin progression estäjä HALOFUGINONI, MMP-2 estäkä

 Halofuginoni  on lääkkeellisessä käytössä antiparasiittiaineena . Se on quinazolinoni ja sitä on annettu ihmiselle turvallisesti.Nyt sen ominaisuudet myös antiangiogeenisenä aineena saattaa lisätä sen käyttöalueita.
 estämään patologista angiogeneesiä.
Tämä voi olla hyvinkin tärkeä asia ottaen huomioon miten tavallista on   angiogeneesista johtuvat  silmätaudit  Pohjoismaissa.

(Suomennettava myöhemmin)
 Lähde:
Elkin M, Miao HQ et al.  Halofuginone: a potent inhibitor of critical steps in angiogenesis progression.FASEB J. 2000 Dec;14(15):2477-85. Departments of Oncology, Hadassah-Hebrew University Hospital, Jerusalem, Israel.

Tiivistelmä.  Abstract

We have previously demonstrated that halofuginone, a low molecular weight quinazolinone alkaloid, is a potent inhibitor of collagen alpha1(I) and matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) gene expression. Halofuginone also effectively suppresses tumor progression and metastasis in mice. These results together with the well-documented role of extracellular matrix (ECM) components and matrix degrading enzymes in formation of new blood vessels led us to investigate the effect of halofuginone on the angiogenic process. In a variety of experimental system, representing sequential events in the angiogenic cascade, halofuginone treatment resulted in profound inhibitory effect. Among these are the abrogation of endothelial cell MMP-2 expression and basement membrane invasion, capillary tube formation, and vascular sprouting, as well as deposition of subendothelial ECM. The most conclusive anti-angiogenic activity of halofuginone was demonstrated in vivo (mouse corneal micropocket assay) by showing a marked inhibition of basic fibroblast growth factor (bFGF) -induced neovascularization in response to systemic administration of halofuginone, either i.p. or in the diet. The ability of halofuginone to interfere with key events in neovascularization, together with its oral bioavailability and safe use as an anti-parasitic agent, make it a promising drug for further evaluation in the treatment of a wide range of diseases associated with pathological angiogenesis.

Angiogeneesin säätely silmässä

Angiogeneesistä uusi väitöskirja. MMP osallistuu angiogeneesin säätelyyn.Oftalmologian alalta väitöskirja.

Bourghardt Peebo, Beatrice. Angiogenesis from a new perspective Linköpings universitet Institutionen för klinisk och experimentell medicin. Oftalmologi. 

ISBN 978-91-7519-999-3

Linköping : Linköping University Electronic Press, 2012

English 91 s.

Series: Linköping University Medical Dissertations, 0345-0082 ; 1284

Read full text (fulltext)

• Doctoral thesis (other academic)

Abstract Subject headings

Background 

Sitaatti: 

Huomaa MMP  ja TIMP  joukossa. 

Activators  Function

• VEGF family members Stimulate vasculogenesis/angiogenesis, permeability, leukocyte adhesion
• Angiopoietin1, Tie2 Stabilize vessels, inhibit permeability
• PDGF Recruit pericytes, smooth muscle cells
• TGF-ß1, endoglin, TGF-ß-receptors Stimulate ECM production, recruit macrophages
• FGF, HGF, MCP1 Stimulate angio/arterogenesis
• Integrins Receptor for matrix macromolecules, proteinases
• VE-cadherin, PECAM (CD31)  Endothelial junctional molecules
• Plasminogen activators, MMPs  Remodel ECM, release and activate growth factors
• NOS-COX2 Stimulate angiogenesis and vasodilation
• HIF-1 Activates VEGF and other pro-angiogenic factors

Inhibitors Function

• VEGFR-1, soluble VEGFR-1, VEGFR-3 Sink for VEGF, PlGF
• Angiopoietin2 Antagonist for Angiopoietin1
• Trombospondin1,-2 Inhibit endothelial migration, growth, adhesion and survival
• Angiostatin Suppress tumor angiogenesis
• Endostatin (collagen XVIII fragment) Inhibit endothelial survival and migration
• TIMP InhibitsMMP
• IL-4, IL-12, IL-8, IFN-α,-ß,-ƴ Inhibit endothelial migration, down regulatebFGF

Table 1. Examples of activators and inhibitors of angiogenesis and their known func-

tions. (Carmeliet et al 2000)

TIMP-1 kudosfibroosissa ja syövässä . TIMP-1 geenin säätelystä. UTE-1

LÄHDE:  
Trim JE, Samra SK,et al.  Upstream tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) element-1, a novel and essential regulatory DNA motif in the human TIMP-1 gene promoter, directly interacts with a 30-kDa nuclear protein. J Biol Chem. 2000 Mar 3;275(9):6657-63. UK

Tiivistelmä, Abstract

•  TIMP-1 proteiinin ja sen mRNA :n ylössäätymää tavataan ihmisen taudeissa, kuten  syövissä ja kudosfibrooseissa .

• . TIMP-1 geenin ilmentymä välittyy  pääasiassa  geenitranskription tasolta ja  siihen osallistuu usea hyvin tunnettu transkriptiotekijä kuten  ne , jotka kuuluvat  AP-1-, STAT-, Pea3/Ets perheisiin.

• Tässä tutkimuksessa käytetty DNAaasi-1  identifioi   yhden  uuden  säätelyelementin(5'-TGTGGTTTCCG-3')   ihmisen  TIMP-1 geeni promoottorista  nimeltään  upstream TIMP-1 element-1 (UTE-1). Havaittiin, että se on essentielli ihmisen TIMP-1 promoottorin  transkriptioaktiivisuudelle.   UTE- 1 tekee suoran interaktion 30 kDa tumaproteiinin kanssa  jota esiintyi kaikissa testatuissa soluissa.  Tutkijat ovat sitä mieltä että tämä UTE-1 on  uusi säätelyelementti, joka yhdessä kombinoituneena  sen soluperäiseen sitovaan proteiiniinsa voi  olla tärkeä komponentti TIMP-1 ilmenemän kontrollimekanismissa  normaaleissa ja patologisissa tiloissa.

Elevated expression of the tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) protein and mRNA has been reported in human diseases including cancers and tissue fibrosis.
 Regulation of TIMP-1 gene expression is mainly mediated at the level of gene transcription and involves the activation of several well known transcription factors including those belonging to the AP-1, STAT, and Pea3/Ets families.  In the current study, we have used DNase-1 footprinting to identify a new regulatory element (5'-TGTGGTTTCCG-3') present in the human TIMP-1 gene promoter. Mutagenesis and transfection studies in culture-activated rat hepatic stellate cells and the human Jurkat T cell line demonstrated that the new element named upstream TIMP-1 element-1 (UTE-1) is essential for transcriptional activity of the human TIMP-1 promoter.

Electrophoretic mobility shift assay studies revealed that UTE-1 can form protein-DNA complexes of distinct mobilities with nuclear extracts from a variety of mammalian cell types and showed that induction of a high mobility UTE-1 complex is associated with culture activation of freshly isolated rat hepatic stellate cells. A combination of UV-cross-linking and Southwestern blotting techniques demonstrated that UTE-1 directly interacts with a 30-kDa nuclear protein that appears to be present in all cell types tested. We conclude that UTE-1 is a novel regulatory element that in combination with its cellular binding proteins may be an important component of the mechanisms controlling TIMP-1 expression in normal and pathological states.

Free full text
Päivitys 18.4. 2014