TNFalfan nousu veressä aktivoi MMP-9 aivoissa Influenssavirusenkefalopatia

 TNFalfan nousu veressä aiheuttaa aivoissa MMP-9 proteinaasin nousun ja influenssaenkefalopatiaa.

LÄHDE:

Tsuge M, Yasui K et al. .Increase of tumor necrosis factor-alpha in the blood induces early activation of matrix metalloproteinase-9 in the brain  aktivaation. Microbiol Immunol. 2010 Jul;54(7):417-24.

Tiivistelmä(suomennosta).Abstract

•  Influenssaan aiheuttaman enkefalopatian patogeneesissa on havaittu veren sytokiinien nousulla olevan merkitystä.

Increases of cytokine in the blood play important roles in the pathogenesis of influenza-associated encephalopathy. 

•  Koe-eläimellä infusoitiin  sytokiinia TNF-alfa laskimoon ja sen jälkeen tutkittiin veri, likvor ja aivokudos, muutokset  veriaivoesteen (BBB) läpäisevyydessä, MMP-9 ja TIMP-1 määrät   ja aktivoituneen MMP-9 lokalisaatio.

TNF-alpha was administered intravenously to wild-type mice, after which blood, CSF and brain tissue were obtained, and changes in BBB permeability, the amounts of MMP-9 and TIMP-1, and the localization of activated MMP were assessed.

• Kuuden ja 12 tunnin kulutua oli tapahtunut veriaivokynnyksen  läpäisevyyden merkitsevää lisääntymistä. MMP-9 oli lisääntynyt jo  kolmen tunnin  päästä aivoissa  ja  aivoselkäydinnesteessä, mikä tapahtui aikaisemmin kuin seerumissa havaittava MMP-9 proteinaasin pitoisuuden  nousu.

 There was a significant increase in BBB permeability after 6 and 12 hr. MMP-9 was increased after 3 hr in the brain and cerebrospinal fluid, which was earlier than in the serum.

•  TIMP-1, proteaasin estäjän pitoisuus lisääntyi aivoissa merkitsevästi sen jälkeen kun MMP-9 oli lisääntynyt. 

 TIMP-1 protein in the brain increased significantly after MMP-9 had increased.

• Mihin kohtaan  aivoissa paikallistui MMP-9 proteinaasin aktiivisuus?  Tutkijat havaitsivat  MMP-9 aktiivisuutta  aivokuoressa ja hippolampissa sekä  verisuonten endoteliaasilissa , suonta sisäpinnalta verhoavissa soluissa.

 Activation of MMP-9 was observed in neurons in the cerebral cortex and hippocampus, and in vascular endothelial cells. 

•  Näistä löydöksistä voidaan päätellä, että veren TNF-alfa sytokiinin nousu aktivoi aivoissa MMP-9 proteinaasin ja  voi myös aiheuttaa veriaivonesteen permeabiliteetin (aineitten läpipäästäväisyyden)  lisääntymisen. 

These findings suggest that an increase in blood TNF-alpha promotes activation of MMP-9 in the brain, and may also induce an increase in permeability of the BBB.

•  Aivojen puolella tapahtuva varhainen MMP-9 metalloproteinaasin aktivoituminen vaikuttaa omalta osaltaan neurologisten oireitten varhaiseen alkamiseen ja aivoturvotukseen ennen monielinvaurioita (MOF), joita taas  tapahtuu niissä tulehduksellisissa taudeisssa, joissa TNF-alfa pitoisuus suuresti nousea veressä, kuten tapahtuu  sepsiksessä, palovammoissa, traumoissa ja  influenssaan liittyvässä enkefalopatiassa.

Early activation of MMP-9 in the brain may contribute to an early onset of neurological disorders and brain edema prior to multiple organ failure in those inflammatory diseases associated with highly increased concentrations of TNF-alpha in the blood, such as sepsis, burns, trauma and influenza-associated encephalopathy.

PMID: 20618688 [PubMed - indexed for MEDLINE]

 Avainsanoja:

Blood-Brain Barrier (BBB), veriaivoeste
Tumor Necrosis Factor-alpha  (TNF alfa)
Matrix Metalloproteinase 9, MMP-.9

Tissue Inhibitor of matric metalloproteinase (TIMP) 

17.4. 2014

Proteaasien ja inhibiittorien karttaa fibrinolyysin suhteen

http://www.lbtd.ulg.ac.be/mmp.html
Hyvä kartta 2009. Tämä oli se kartta,. minkä  aluksi  havaitsin ja jota pidän  ratkaisevana  liittymiskohtana MMP-TIMP kaskadin ja fibrinolyyttisen kaskadin kesken.

MMP: nimiluettelo ja substraatit. TIMP: nimiluettelo ja tehtävät

The Matrix Metalloproteinase (MMP) and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP) GenesMatrix Metalloproteinase Protocols, Volume 151: 5Vincenti, Matthew P.Springer Protocols – Jan 1, 2001

Developmental and homeostatic remodeling of the extracellular matrix (ECM) is a highly regulated process orchestrated by a family of zinc-containing, calcium-dependent neutral proteases known as the matrix metallo-proteinases (MMP). This family of enzymes, which now contains twenty members, can collectively degrade all structural proteins of the ECM including interstitial collagens (I, II, III, and V), basement membrane collagens (IV), fibronectin, laminin, proteoglycan, and elastin ( Table 1 ).

The enzymatic activity of MMP family members is controlled by a group of inhibitor proteins known as the Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs), which consist of four family members ( Table 2 ). Whereas all four TIMPs can inhibit all MMPs in vitro, preferential TIMP-MMP interactions and tissue-restricted TIMP expression suggest that each TIMP has a specific function ( Table 2 ).

• Table 1. Matrixmetalloproteinaasit.  The Matrix Metalloproteinases (MMPs) 

  MMP family member

 Common names

 Substrates 

 Selected references

MMP-1 

Collagenase-1

•  Collagens I, II, III, VI, X, gelatins, aggrecan, entactin (154–158)

MMP-2

 72 kDa Gelatinase, Gelatinase A 

• Gelatins, collagens I,IV, V, VII, X, XI, fibronectin, laminin, aggrecan, elastin, large tenascin C, vitronectin, β-amyloid protein precursor (157–159)

MMP-3

 Stromelysin-1

• Aggrecan, gelatins, fibronectin, laminin, collagen III, IV, IX, X, large tenascin C, vitronectin (28,157,158,160,161)

MMP-7

 Matrilysin,

•  Pump Aggrecan, fibronectin, laminin, collagen IV, elastin, entactin, small tenascin C, vitronectin (157,158,162,163)

MMP-8

 Collagenase-2, Neutrophil Collagenase

•  Collagens I, II, III, aggrecan (157,158,164)

MMP-9

 92 kDa Gelatinase, Gelatinase B

•  Gelatins, collagens IV, V, XIV, aggrecan, elastin, entactin, vitronectin (157,158,165,166)

MMP-10

 Stromelysin-2

•  Aggrecan, fibronectin, laminin, collagen IV (157,158,167)

MMP-11

 Stromelysin-3

•  Fibronectin, laminin, collagen IV, aggrecan, gelatins (141,158)

MMP-12 

Metalloelastase

•  Elastin (147,158) MMP-13 Collagenase-3 Collagens I, II, III (88,89,124,158,168,169)

MMP-14

 Membrane-type-1 -MMP

•  Collagens I, II, III, fibronectin, laminin, vitronectin, proteoglycan, ProMMP-2, ProMMP-13 (158,170)

MMP-15

 Membrane-type-2-MMP 

•  Not known (158,171

MMP-16

 Membrane-type-3-MMP

•  ProMMP-2 (158,172)

MMP-17

 Membrane-type-4-MMP

•  Not known (158,173)

MMP-18 

Collagenase-4, Xenopus Collagenase

•  Collagen I (158,174,175)

MMP-19

•  Not Known (158,176,177)

MMP-20   

Enamelysin

•  Amelogenin (The major tooth enamel matrix protein) (178)

Table 2

Matelloproteinaasien kudosestäjät

Tissue Inhibitors of Metalloproteinases (TIMPs)

Family Reported functions Selected References

• TIMP-1

   Inhibition of all known MMP family members. Associates with proMMP-9. Inhibits angiogenesis. Erythroid-potentiating actvity. (179–181)

• TIMP-2 

   Inhibitions of  all known MMP family members. Associates with MT1-MMP and MMP-2 at cell surface and regulates MMP-2 activation. (181–184)

• TIMP-3 

  Inhibition of all known MMP family members. Extracellular matrix-associated. Mutation associated with Sorsby's fundus dystrophy. (55,181,185–188)

• TIMP-4 

  Inhibition of all known MMP family members. Restricted expression suggests tissue specific TIMP function. (181,189,190)

Vaskulaariset gelatinaasit MMP-2 ja MMP-9. Denguen vaarat.

• Nämä ovat sikiökehityksen aikana tärkeät munuaisen verisuoniston muodostumisessa käsittääkseni.

• Kts. Michael Jonssonin väitöskirja: Siinä mainitaan TIMP-1, MMP-9 ja aivokammioiden atrofia valkean aivoaineksen muutosten yhteydessä.  kts. erikseen

MMP-2  nousee  denguetulehduksessa endoteelisolussa ja MMP-9  infektoituneessa dendriittisolussa.
Denguessa on vikana  vaskulaarisen endoteelinen muuttuminen läpäiseväksi jolloin siitä pääse tihkua ulos.

Päivitys 16.4. 2014 . Tätä asiaa  tulee käsitellä enemmän.

LPS säätää ylös uPA, MMP-2 ja MMP-9

Sydänlihassolu kyseessä

 Lipopolysakkaridit (LPS) säätävät ylös uPA, MMP-2 ja MMP-9 geenejä ERK1/2 signalointiteitse sydänlihassolussa.

LÄHDE:
Cheng YC, Chen LM et al. Lipopolysaccharide upregulates uPA, MMP-2 and MMP-9 via ERK1/2 signaling in H9c2 cardiomyoblast cells.

• uPA , tPA, MMP-ryhmän jäsenet säätyvät ylös kun kehittyy sydäninfarkti, dilatoiva kardiomyopatia , sydänfibroosi ja sydäninsuffisienssi.

Upregulation of urokinase plasminogen activator (uPA), tissue plasminogen activator (tPA), and matrix metallopeptidases (MMPs) is associated with the development of myocardial infarction (MI), dilated cardiomyopathy, cardiac fibrosis, and heart failure (HF).

• LPS osallistuu tulehdusvasteeseen kardiovaskulaarisessa järjestelmässä. Mutta ei ole ollut tiedossa, pystyykö LPS säätämään ylös sydänlihassolun geeniexpression tai aktiivisuuden seuraavissa geeneissä ja proteiineissa: uPA, tPA, MMP-2 ja MMP-9

Evidences suggest that lipopolysaccharide (LPS) participates in the inflammatory response in the cardiovascular system; however, it is unknown if LPS is sufficient to upregulate expressions and/or activity of uPA, tPA, MMP-2, and MMP-9 in myocardial cells.

•  Tässä tutkimuksessa käsiteltiin kadiomyoblasteja LPS- materiaalilla, jota saataisiin selville pystyykö se säätämään ylös uPA, tPA, MMP-2 ja MMP-9.  ja edelleen identifioitiin  tarkka molekulaarinen ja solumekanismi, mikä  on ylössaatövasteiden taustalla. 

In this study, we treated H9c2 cardiomyoblasts with LPS to explore whether LPS upregulates uPA, tPA, MMP-2, and MMP-9, and further to identify the precise molecular and cellular mechanisms behind this upregulatory responses. 

•  Tämä tutkimus osoitti, että LPS säätää ylös proteiinit uPA, MMP-2 ja MMP-9 ja indusoi  kadiomyöblastissa  MMP-2 ja MMP-9 metalloproteinaasiaktiivisuutta.

 Here, we show that LPS challenge increased the protein levels of uPA, MMP-2 and MMP-9, and induced the activity of MMP-2 and MMP-9 in H9c2 cardiomyoblasts.

• Kuitenkaan LPS ei osoittanut omaavansa  mitään vaikutusta TIMP-1 , TIMP-2, TIMP-3 ja TIMP-4 tekijöihin, jotka ovat metalloproteinaasien kudosestäjiä.

However, LPS showed no effects on the expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1, -2, -3, and -4 (TIMP-1, -2, -3, and -4).

• Useita inhibiittoreita testattiin LPS materiaalin suhteen:  ERK1/2-nhibiittorin, p38 MAPK inhibiittorin , JNK1/2 inhibiittorin, kalsineuriini-inhibiittorin ja NFkappaB inhibiittorin vaikutusta testattaessa LPS:n aiheuttama ylössäätyminen saatiin estymään vain ensimainitussa  ERK1/2 inhibiittorissa.

After administration of inhibitors including U0126 (ERK1/2 inhibitor), SB203580 (p38 MAPK inhibitor), SP600125 (JNK1/2 inhibitor), CsA (calcineurin inhibitor), and QNZ (NFkappaB inhibitor), the LPS-upregulated expression and/or activity of uPA, MMP-2, and MMP-9 in H9c2 cardiomyoblasts are markedly inhibited only by ERK1/2 inhibitors, U0126.

• Yhteenvetona tästä voidaan päätellä että endotoksiini (LPS) säätää ylös uPA, MMP-2 ja MMP-9 aktiivisuudet juuri tämän ERK1/2 signaalitien kautta kardiomyosyytissä.

Collectively, these results suggest that LPS upregulates the expression and/or activity of uPA, MMP-2, and MMP-9 through ERK1/2 signaling pathway in H9c2 cardiomyoblasts.

• Tutkimuksista selviää linkki LPS:n indusoiman sydämen dysfunktion  ja ERK1/2 signalointitien kesken, josta välittyy   uPA, MMP-2 ja MMP-9 ylössäätymiset .

Our findings further provide a link between the LPS-induced cardiac dysfunction and the ERK1/2 signaling pathway that mediates the upregulation of uPA, MMP-2 and MMP-9.

Päivitys 16.4. 2014

Amiloridin vaikutus suoliston suoloihin

C.L. Delgado¹, A. Delgado et al.   Enteral NaCl absorption in normotensive subjects 
 Am J Hypertens (2000) 13 , 156A–157A; doi:S0895-7061(00)00651-8 C003:

Tiivistelmä (Suomennosta), :  Abstract

•  Vaikka usimmissa epiteliaalisissa soluissa on amiloridisensitiivisiä natriumkanavia niin kaikki informaatio amiloridin vaikutuksista perustuu suoliston NaCl absorptioon.

Although amiloride-sensitive Na channels are present in most epithelial cells, any information is available in regard to Amiloride (AI) effects on enteral NaCl absorption.

•  Mainitun vaikutuksen mittaamiseksi tutkijat   määrittivät  elektrolyytit:  plasmasta natriumin, kaliumin, kloridin, jonisoidun kalsiumin,  osmolaalisuuden ;  punasolun Nai ja Ki  sekä  12 tunnin yövirtsasta  natriumin, kaliumin, kloridin, jonisoidun kalsiumin,  osmolaalisuuden  ja pH:n . Tutkimus oli kaksoissokkokoe ja plasebokontrolloitu. Tutkimukseen osallistuneet  matchattiin iän ja sukupuolen mukaan kahteen ryhmään. 

To assess this effect we measured plasma (Na, K, Cl, Ca++ ionized Osmol) RBC (Nai, Ki) and 12-h night urine (Na, K, Cl, Ca++, Osmol, pH) electrolytes, in a double-blind placebo-controlled study, in two age-sex matched groups:A ja B ryhmä. 

Group A (n = 7): 30 1 yr., BMI 25 2 Kg/mt², BP 122 12/77 8 mm Hg vs.

Group B (n = 6): 31 2 yr., BMI 23 3 Kg/mt², BP 116 8/77 5 mm Hg.

•  Kaikki  olivat normaaliravinnolla ja  suolankäyttö oli runsasta . He alkoivat 5 mg amiloriditabletin   yhden viikon käytön (ryhmä A ) tai placebon käytön  ( Ryhmä B).

All on normal diet with large NaCl intake (uNa 145 mmol/l, Cl ; 123 mmol/l, Uosmol,  635 osmol), starting 5 mg AI (Group A)  or placebo (Group B) for 1 week.

• Ennen lääkkeen aloittamista ( 0 päivänä) katsottiin verenpaine, sydämen rytmi, BMI ja plasman, punasolujen ja  yövirtsan elektrolyytit. Sitten koottiin yövirtsa 1-7 päivinä ja kaikki tutkimukset toistettiin 1 viikon wash out jakson jälkeen eli 14. päivä. 

BP, HR, BMI and plasma (Na, K, Cl, Ca++ ionized, Osmol) RBC (Nai, Ki) and 12-h night urine (Na, K, Cl, Ca++, Osmol, pH) electrolytes were obtained before drug (0 day) followed by 12-h urine collection (days 1–7) and all studies repeated after 1 week washout period (day 14).

• Amiloridi oli  laskenut nopeasti virtsan natriumia, kloridia ja virtsan osmolaalisuutta kolmantena päivänä ja  virtsan natriumia ja kloridia sekä virtsan osmolalisuutta  seitsemäntenä päivänä   ja silloin punasolujen  jonisoitu Na oli alentunut plasman natriumin pysytellessä normaalina

AI rapidly decrease uNa 78 19 mmol/l, Cl 86 26 mmol/l and Uosmol 375 109 mosm  at 3rd day and uNa 84 26, Cl 79 21, Uosmol 474 167 at 7th day  with decrease Nai (5 0.2 mmol/lc, p = 0.003) and normal plasma Na.

• Basaalinen virtsan kalium oli laskenut 3. päivänä ja 7. päivänä, mutta jonisoituneen kaliumin ja plasman kaliumin arvoissa ei ollut muutoksia.
•  14. päivänä kaikki plasman ja virtsan elektrolyyttien arvot olivat aiemmilla perustasoillaan. 

Basal uK 38 12 was decreased 21 13 mmol/l at 3rd day (p = 0.002) and 17 4 at 7th day (p.001) without changes in Ki and plasma K. At the 14th day, all plasma and urine electrolytes returned to previous basal levels.

• B-ryhmässä kaikki arvot olivat  placebokokeen aikana entisellään. 

In Group B, all studies were unchanged during placebo trial.

• Tässä tutkijat ovat esittäneet  ensimmäisen näytön amiloridin enteraalisista vaikutuksista, mitkä selittävät  joitan sen farmakologisesta vaikutuksesta. 

We present the first evidence of an enteral effect of AI, which explain some of its pharmacological action.

Avainsanoja,Keywords:

Amiloride, 

NaCl enteral absorption,  Ruokasuolan  suolistoabsorptio (imeytyminen suolesta)

sodium, natrium, Na

potassium, kalium, K

Käännöstä 16.4. 2014

Amiloridi (uPA inhibiittori)

Etsin molekyylejä, joilla voi säädellä matrixmetalloproteinaasien kaskadia. Tänään löysin maininnan siitä, että amiloridi on uPA inhibiittori ja uPA taas voi käynnistää plasmiinin muodostuksen joka saattaa metalloproteinaasimyrskyn aikaan.

LÄHDE:
Xuekang Yang1, Desheng Wang1 et al.
Inhibition of Na+/H+ exchanger 1 by 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride reduces hypoxia-induced hepatocellular carcinoma invasion and motility
http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835%2810%2900138-2/abstract
Volume 295, Issue 2, Pages 198-204 (28 September 2010)
Received 17 December 2009; received in revised form 26 February 2010; accepted 1 March 2010. published online 25 March 2010.

Tiivistelmä( Suomennosta) Abstract

• Natriumjoni-vetyjoni-vaihtaja 1 (NHE1) omaa merkitsevän osuuden tuumorimetastaasissa.  Kuitenkin  tarkka mekanismi, millä NHE1 välittää soluinvaasiota ja migraatiota varsinkin maksasolukarsinoomassa ei ole vieläkään tiedossa.Tässä tutkimuksessa tiedemiehet osoittavat enimmäistä kertaa, että  5-N-etyyli-N-isopropyyli-amiloridi EEIPA) pystyy  suppressoimaan  maksasyöpäsolun migroitumista ja invasoitumista hypoksiaolosuhteissa. 

Na+/H+ exchanger 1 (NHE1) plays a significant role in tumor metastasis. However, the exact mechanisms by which NHE1 mediates cell invasion and migration, especially in hepatocellular carcinoma (HCC), are not yet known. In the current study, we show for the first time that the inhibition of NHE1 by 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride (EIPA) is able to suppress migration and invasion of HepG2 cells under hypoxic conditions.

• Lisäksi hypoksiasa aktivoi ERK 1/2 signaalitien, mikä uolestaan edistää metalloproteinaasien MMP-2 ja MMP-9  sekä vaskulaarisen endoteelin kasvutekijän VEGF tuotantoa. 
• EIPA:n aiheuttaman  suppressoivan roolin  määriteltiin ilmenevän   MMP-2, MMP-9 ja VEGF- alassäätymisinä  ERK1/2 signaalitiestä riippuvalla tavalla.

In addition, hypoxia activated ERK1/2, which in turn promoted the production of MMP-2 , MMP-9 and VEGF. EIPA’s suppressive role was determined to act through down-regulation of MMP-2, MMP-9 and VEGF in an ERK1/2 dependent manner.

•  Saadut tiedot osoittavat, että NHE1 joninvaihtaja omaa osaa maksasolukarsinoman invasoitumisessa ja ettää NHE1 saattaa olla mahdollinen  terapiakohde  maksakarsinooman hoidossa.

The data demonstrate that NHE1 plays a role in HCC invasion and that NHE1 may be a potential therapeutic target for HCC treatment.
Avainsanat, Keywords:
HCC, Hepatocellular carcinoma, maksasolusyöpä
NHE1,  Na+/H+ exchanger 1, natriumjoni-vetyjonivaihtaja 1
 Invasion, invaasio
 Migration, migraatio
 Tumor microenvironment, kasvaimen mikromiljöö
Päivitys 16.4. 2014.