Käärmeenmyrkyn metalloproteinaaseista (SVMPs)

Kyyn METALLOPROTEINAASIT.
Snake venom metalloproteinases  (SVMPs)

Kyyn ei tarvitse odottaa kauan  mitään  metalloproteinaasikaskadia uhrissaan ja  proteolyysiä kuten viruksen tai bakteerin (esim st.c.),  vaan kyy antaa valmiit metalloproteinaasit myrkyssään, kuten HMP ( hemorrhaginen metalloproteinaasi) 

http://www.mdpi.com/2072-6651/2/10/2478
Tässä lähteessä  kuvatan rosmarinic acid -nimistä ainetta, joka vaikuttaa myrkkykäärmeen hemorrhagista toksiinia vastaan. 

• SVMPs. Nämä ovat eräs laji hemorrhagisia metalloproteinaaseja. Käärmeen myrkyn metalloproteinaasit ovat verenvuotoa aiheuttavia.

• LÄHDE:   GUTIERREZ José Maria et al. Hemorrhage induced by snake venom metalloproteinases : biochemical and biophysical mechanisms involved in microvessel damage

Sinkistä riippuvaiset metalloproteiinit aiheuttavat hemorrhagista aktiivisuutta ja sellainen on tyypillistä käärmeen myrkyille. Käärmeen myrkyn metalloproteinaasit ( SVMPs) jaotellaan eri ryhmiin P-1-IV sen mukaan, mitä niitten rakenteen domaanit sisältävät.

• P-III ryhmän SVMP metalloproteinaaseilla on disintegriinin kaltaisia ja cysteiinipitoisia domaaneja ja niiden vaikutus on vahvasti hemorrhaginen ( verenvuotoja aiheuttava) .

• P-I ryhmän SVMP metalloproteinaaseilla on vain metalloproteinaasidomaani.

SVMP:t  vaikuttavat hajoittamalla basaalimembraania ja ne pystyvät myös hydrolysoimaan endoteelisolun kalvoproteiineja kuten integriinejä ja cadheriineja, jotka kuuluvat solu-solu- ja solumatrix-adheesiofunktioihin.
Lisäksi disintegriinin kaltaiset ja cysteiinipitoiset domaanit ovat interaktiossa endoteelisolun integriinien kanssa vaikuttaen niiden kiinnittymisessä extrasellulaariseen matriksiin (ECM).

Se hemorrhagia, minkä käärmeenmyrkkyjen metalloproteinaasit aiheuttavat on kehossa in vivo äärimmäisen nopea tapahtuma ja samalla verisuonten kapillaarit osoittavat drastista rakenteen muuntumista muutamassa minuutissa.

Päinvastoin soluviljelmissä in vitro ei sellaista nopeaa endoteelista vauriota ole voitu osoittaa, vaan viljelmissä näkyy näiden solujen irtirepeytyminen ja pullistuminen ja vain useiden tuntien päästä nähdään osoitusta solujen apoptoottisesta vauriosta. Tämä ilmeinen epäsuhta in vivo ja in vitro tapahtumien välillä voitaneen selittää, kun otetaan huomioon niitä biofysikaalisia voimia, joita vallitsee mikroverisuonitasossa.

Arvellaan, että käärmeen  metalloproteinaasien (SVMP) vaikutus in vivo, kehossa, tapahtuu kahden vaiheen mekanismilla.

(1) Aluksi ne  vaikuttavat tuhoten basaalimembraania ja adheesioproteiineja kuten integriinejä ja täten heikontavat kapillaarien seinämää ja häiritsevät interaktioita, joita endoteelisoluilla ja basaalimembraanilla on keskenään.

(2) Sitten alkaa transmuraalinen paine vaikuttaa heikentyneisiin hiussuoniin ja aiheuttaa niiden pullistumista. Tästä taas seuraa, että endoteeli, verisuonen sisäpinta, tulee hyvin ohueksi, kunnes hiussuoniseinämä katoaa paikoitellen ja extravasaatiota tapahtuu (vuotoa suoniston ulkopuolelle).

Lisäksi endoteelisolut tulevat alttiimmiksi verenvirtauksen aiheuttamalle suonituppea  repivälle  vaikutukselle, mikä osaltaan alkaa pirstoa hiussuonten seinämiä.

(KUVA  normaalista integriinifunktiosta löytyy lähteestä
Åhlen K: Collagen binding integrin alfa2beeta1 activation system Integrin linked kinase. Focal adhesion complex and caveolin mediated activation)

 Otan viitteen otsikon lähteestä  jotta siitä saa englantilaisia hakusanoja tarvitaessa.

• ”Abstract

• Zinc-dependent metalloproteinases (MMPs) are responsible for the hemorrhagic activity characteristic of viperid snake venoms. 
•  Snake venom metalloproteinases (SVMPs) are classified in various groups (P-I-IV), according to their domain composition. 
•  P-III SVMPs, comprising metalloproteinase, disintegrin-like and cysteine-rich domains, exert more potent hemorrhagic activity than P-I SVMPs, which present only the metalloproteinase domain. 
• SVMPs degrade various components of the basement membrane and are also able to hydrolyze endothelial cell membrane proteins, such as integrins and cadherins, involved in cell-matrix and cell-cell adhesion. 
• In addition, disintegrin-like and cysteine-rich domains interact with endothelial cell integrins, interfering with their adhesion to extracellular matrix. 
• Hemorrhage induced by SVMPs is an extremely rapid event in vivo, with capillary endothelial cells showing drastic structural alterations within few minutes. In contrast, observations in cell culture conditions do not evidence such rapid endothelial cell damage. Instead, the main effect is detachment and rounding of these cells; it is only after several hours of incubation that cells show evidence of apoptotic damage. This apparent discrepancy between in vivo and in vitro observations can be explained if biophysical forces operating on microvessels in vivo are taken into consideration.

• It is proposed that SVMP-induced hemorrhage occurs in vivo by a 'two-step' mechanism. 
• (1) Initially, SVMPs degrade basement membrane and adhesion proteins, thus weakening the capillary wall and perturbing the interactions between endothelial cells and the basement membrane. 
• (2) Then, transmural pressure acting on the weakened capillary wall causes distention. As a consequence, endothelial cells become very thin, until the integrity of the capillary wall is lost at some points, where extravasation occurs. In addition, endothelial cells become more susceptible to blood flow-dependent shear stress, which further contributes to capillary wall disruption”.

Päivitys 16.4. 2014:
 Kyitten SVMP proteinaasit  muistuttavat imettäväisten ADAMTS proteinaasiperhettä lähinnä.(ADAM, jossa on trombospondin TS  tyypinen -1 motiivi)
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1570963911000951


Päivitys 22.7. 2014  kyyn myrkyn hemorrhagista proteiinia on  sanottu myös HMP nimiseksi alunalkaen .
Ruotsin Lääkärilehti  ottaa esille kyynpureman hoidon  .