Mitä vaikuttaa konstitutiivisti aktiivin STAT3:n signaalitien estäminen? Sovellutusta syöpäterapiaan tulevaisuudessa.

Jos STAT3 tietä moduloitaisiin  estämällä sitä?
Ei vain tuumorin invasoivuus, vaan myös angiogeneesi vähenisi. 
LÄHDE:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18776941
Kujawski M¹, Kortylewski M et al. Stat3 mediates myeloid cell-dependent tumor angiogenesis in mice. J Clin Invest. 2008 Oct;118(10):3367-77. doi: 10.1172/JCI35213.

 Suomennosta:

• On edelleen epäselvä. mikä saattaa immuunisolumme, puolustusjärjestelmämme välittäjät, edistämään tuumorin invasoitumista ja angiogeneesiä ( patologista verisuontenmuodostumista) .

The underlying molecular mechanisms that cause immune cells, mediators of our defense system, to promote tumor invasion and angiogenesis remain incompletely understood.

•  On voitu osoittaa, että konsitutiivisesti aktivoitunut STAT3 edistää tuumorin invasoitumista ja angiogeneesiä. Sentakia tutkijat halusivat määrittää, jos STAT3- altivoiduilla tuumoriin liittyvillä tulehdussoluillakin on samanlaista funktiota.

 Constitutively activated Stat3 in tumor cells has been shown to promote tumor invasion and angiogenesis. Therefore, we sought to determine whether Stat3 activation in tumor-associated inflammatory cells has a similar function.

•  Tutkijat havaitsivat koe-hiirellä,  että  STAT3-signalointi  välitti moneen suuntaan vuorovaikutuksia tuumorisolujen , tuumorin stroman myeloisten solujen ja endoteelisolujen  kesken, mikä osaltaan  vaikuttaa tuumorin angiogeneesin.

We found that Stat3 signaling mediates multidirectional crosstalk among tumor cells, myeloid cells in the tumor stroma, and ECs that contributes to tumor angiogenesis in mice.

•  Tuumorista eristetyt luuydinperäiset suppressorisolut ja makrofagit  ilmensivät aktivoitunutta STAT3  tekijää ja indusoivat  angiogeneesin  koeputkessa tuppimuotoisessa järjestelmässä  STAT3 induktiovälitteisesti indusoiden angiogeenisiä tekijöitä kuten VEGF ja bFGF.

 Myeloid-derived suppressor cells and macrophages isolated from mouse tumors displayed activated Stat3 and induced angiogenesis in an in vitro tube formation assay via Stat3 induction of angiogenic factors, including VEGF and bFGF.

•  STAT3- säätelemät tekijät, joita tuumorisolut ja  tuumoriperäiset myeloiset solut tuottivat, myös indusoivat  tuumoriendoteelissä konstitutiivisen STAT3 aktivaatiotilan.  Estämällä STAT3 endoteelisolussa  vähennettiin  huomattavasti  in vitro  tuumoritekijän indusoimaa  endoteelistä migraatiota ja  suonitupen muodostumista.  In vivo- menetelmällä osoitettiin STAT3-signaalin  tarve tuumoriperäisissä myeloisissa soluissa, jotta tuumori  voisi tapahtua angiogeneesiä.  angiogeeninen.

 Stat3-regulated factors produced by both tumor cells and tumor-derived myeloid cells also induced constitutive activation of Stat3 in tumor endothelium, and inhibiting Stat3 in ECs substantially reduced in vitro tumor factor-induced endothelial migration and tube formation. In vivo assays demonstrated the requirement for Stat3 signaling in tumor-associated myeloid cells for tumor angiogenesis.

•  Tutkijoitten tulokset viittaavat siihen, että STAT3 omaa kyvyn  säätää ylös  tuumorissa ja  tuumorisperäisissä myeloisissa soluissa  niiden tekijöitten ilmentymistä, jotka aktivoivat  endotellisolujen STAT3 . STAT3

 Our results indicate that, by virtue of the ability of Stat3 in tumor cells and tumor-derived myeloid cells to upregulate expression of factors that activate Stat3 in ECs, Stat3 mediates multidirectional crosstalk among tumor cells, tumor-associated myeloid cells, and ECs that contributes to tumor angiogenesis.

•  STAT3-signalointi  välittää moneen suuntaan vuorovaikutuksia tuumorisolujen, tuumorin stroman myeloisten solujen ja endoteelisolujen  kesken, mikä osaltaan  vaikutta tuumorin angiogeneesin

Free PMC Article

Seuraavassa artikkelissa on STAT3- signalointitiestä  kuva ja tulevaisesta kohdistetusta terapiasta joka voi esim. estää prostatasyöpää kasvamasta. Lääkemolekyyli on vasta kehittelyasteella: 

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22815644
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3400487/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3919920/
2014:
" Inhibition of the JAK/STAT3 signaling pathway may offer a novel strategy for CaP treatment and as yet, has not been the subject of any study".

18.4. 2014 

Onko yhteistä nimittäjää surviviinilla ja TIMP-1:llä Löytyy STAT3 välitteisyys. Lisätieto TIMP1 geenistä

http://ajcp.ascpjournals.org/content/127/5/770.full.pd

Tämä ylläoleva  artikkeli selvittelee anaplastista  suurisoluista lymfomaa (ACLC) . Siinä ilmenee  tuumoreille tavallinen aktivoiva kinaasi ALK. Kuitenkaan se  kinaasi ei korreloi surviviiniin.  Mutta nythän on löydetty kinaasij joka korreloi: ( Kts. se uusi väitöskirja).

Kuitenkin tuosta ylläolevasta lähteestä löytyy surviviinista olennaista tietoa:
SURVIVIINI  on normaali proteiini  sikiökehityksen aikana proliferoituvissa soluissa  ja kuuluu apoptoosia estäviin proteiineihin. Mutta  differentioituneissa aikuissoluissa sitä ei pitäisi olla.
 Surviviini on  STAT3- tekijän kohdemolekyylejä  (kuten myös TIMP-1 metalloproteinaasien inhibiittorimolekyyli).

Erityistä on että jos TIMP-1 säätyy ylös , se on  antiapoptoottinen ja kasvua edistävä ja sitä havaitaan monissa tuumoreissa ja se on prognostisesti  epäedullinen löytö. .Sitä on stroomassa.

Siis jos nämä molemmat STAT3 välitteiset  ovat säätyneinä ylös,  seuraa   seka solun ja tuman puoella, että stroomassa  antiapoptoottisuudesta ja kasvua edistävästä vaikutuksesta tumorööttistä kasvua.

SURVIVIINI  on  molekyyli joka pystyy sukkuloimaan sytoplasman ja tuman välillä, se on ns. nuclear shuttle protein. omine  expost- import tahteineen.  Sen rakenne  on tosi viehättävän näköinen, kuin jokin vieteri.

Jos merkataan pSTAT ja mitataan, on havaittu että  sen pitoisuus korreloi surviviinin pitoisuuteen.

Anaplastisessa lymfoomassa  on useat signalointitiet  menneet säätelyltään epäkuntoon ja sitten myös  vaikuttuu monet alavirran kohdemolekyylit  apotoosin kontrollijärjestelmässä ja solukasvun kontrollijärjestelmässä kuten  bcl-xL, bcl-2, kaspaasi3, sykliiniD3, c-myc. Mcl-1, sytokiinisignaaliensuppressori3 ja surviviini onkogeenien joukossa. 

Otin siteerauksen TIMP1:n  geenikartasta, kun huomasin  että TIMP-1 on vain X- kromosomissa, kun taas Survivin on  somaatisessa kromosomissa 17.

 Entrez Gene summary for TIMP1 Gene:

This gene belongs to the TIMP gene family. The proteins encoded by this gene family are natural inhibitors of the matrix metalloproteinases (MMPs), a group of peptidases involved in degradation of the extracellular matrix. In addition to its inhibitory role against most of the known MMPs, the encoded protein is able to promote cell proliferation in a wide range of cell types, and may also have an anti-apoptotic function. Transcription of this gene is highly inducible in response to many cytokines and hormones. In addition, the expression from some but not all inactive X chromosomes suggests that this gene inactivation is polymorphic in human females. This gene is located within intron 6 of the synapsin I gene and is transcribed in the opposite direction. (provided by RefSeq, Jul 2008) GeneCards Summary for TIMP1 Gene:  TIMP1 (TIMP metallopeptidase inhibitor 1) is a protein-coding gene. Diseases associated with TIMP1 include lymphoma, large-cell, immunoblastic, and oral submucous fibrosis, and among its related super-pathways are Inhibition of Matrix Metalloproteinases and Rac1 Pathway. GO annotations related to this gene include metalloendopeptidase inhibitor activity and metal ion binding. An important paralog of this gene is TIMP4. UniProtKB/Swiss-Prot: TIMP1_HUMAN, P01033 Function: Complexes with metalloproteinases (such as collagenases) and irreversibly inactivates them by binding to their catalytic zinc cofactor. Also mediates erythropoiesis in vitro; but, unlike IL-3, it is species-specific, stimulating the growth and differentiation of only human and murine erythroid progenitors. Known to act on MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13 and MMP-16. Does not act on MMP-14

Päivitysät 18.4. 2014

Surviviinin suhde matrixmetalloproteiineihin ja niiden estäjiin. Endometrioosi.

Surviviinin suhde metalloproteinaasien kaskadiin päin.

Londero AP¹, Calcagno A, et. al.
 Survivin, MMP-2, MT1-MMP, and TIMP-2: their impact on survival, implantation, and proliferation of endometriotic tissues.Virchows Arch. 2012 Nov;461(5):589-99. doi: 10.1007/s00428-012-1301-4. Epub 2012 Sep 6.

Tiivistelmä( Suomennosta) Abstract

• Tutkijat valitsivat tutkimuspotilaiksi  194 henkilöä , joilla oli endometrioosi ja  kontrolleina toimi 71 henkilöä joiden endometrium oli normaali.  Tutkimus oli retrospektiivinen luonteeltaan ja katsottuja  tekijöitä olivat 
• surviviini, MMP-2 (gelatinaasi A),  Transmembraanityyppinen MT I- MMP ja matrixmetalloproteaasin kudosestäjä  TIMP-2

In order to study survivin, matrix metalloproteinases (MMP-2), membranous type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP), and tissue inhibitor metalloproteinase-2 (TIMP-2) expression immunohistochemically in endometriotic tissues and normal endometrium, our retrospective study considered 194 patients affected by endometriosis and 71 patients with normal endometrium. Tissue microarrays were created from paraffin-embedded blocks; immunohistochemistry was used to assess protein expression.

•  Endometrioottisessa kudoksessa oli surviviinin ilmeneminen suurempi kuin normaalissa endometriumissa.

 In endometriotic tissues, survivin was expressed at a higher level than in normal endometrium;

• Surviviinin  esiintymä rauhasissa oli  korkeampi non-ovariaalisessa endometriumissa verattuna ovariaaliseen endometrioumiin. 

 its glandular expression level was higher in non-ovarian than in ovarian endometriotic tissues and lower in stromal components.

•  Endometrioosissa  oli  potilailla erilaiset  pitoisuudet  metalloproteinaaseja verrattuna normaaliin endometrimin omaavien naisten metalloproiteinaasipitoisuusiin. Endometrioottisissa kudoksissa  ilmeni MMP-2, MT-1-MMP ja TIMP-2.

 Endometrial tissues from women without endometriosis and endometriotic tissues had different matrix metalloproteinase expression profiles.  MMP-2 and MT1-MMP correlated with TIMP-2 in endometriotic tissues.

•  Lisäksi endometrioottisissa kudoksissa surviviinin , aurora B kinaasin ja Ki-67 ilmeneminen osoitti positiivista korrelaatiota viitaten  soluproliferaation osuuteen, mikä voisi linkkiytyä läheisesti  surviviinin antiapoptoottiseen aktiivisuuteen endometrioosin kehittymisessä.

Furthermore, in endometriotic tissues, expression of survivin, aurora B kinase, and Ki-67 showed a significant positive correlation, which indicates a role in cellular proliferation that could be closely linked to its anti-apoptotic activity in endometriosis development.
Tutkijoitten saamat tulokset  osoittavat, että matrismetalloproteinaaseilla on  osuutta endometrioosin invasiivisuudessa  Niiden ilmenemä korreloi TIMP-2 ilmenemään, mikä korostanee    TIMP-2:n avainosuutta  säätelyssä.

Our results imply a role for matrix metalloproteinases in endometriosis invasiveness; correlation of their expression with that of TIMP-2 underscores its possible key regulatory role.

 

Päivitys  18.4. 2014 

Tietämys surviviinista (Survival- tekijästä) BIRC5 -apoptoosi-inhiiittoreiden geeniperhe, 17q25.3

http://en.wikipedia.org/wiki/Survivin
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=BIRC5 

Geeni, joka koodaa surviviinimolekyyliä, sijaitsee kromosomissa 17.q25.3 , aivan päätyosassa pidempää haaraa. Geeni on BIRC5 perhettä,  apoptoosin inhibiittoreita joilla on kahdella tavalla  solun elossapysymistä  tukeva funktio.

•  estää apotoosia 
•  lisää solukasvua.

Wikipedialähde mainitsee että p53 (genominin suojelija)  säätää  surviviinin ilmenemistä vähemmäksi.

Surviviini näyttää olevan hyvin keskeinen ja monitehtäväinen  molekyyli kehossa, joten  sitä on hyvä  katsoa sen suhteista muihin  tekijöihin ja signaalijärjestelmiin, jotka taas vaikuttavat ihmisssä normaalista poikkeavia taudinilmenemisiä.
  Tässä mielestäni on katsottava surviviinin ja metalloproteinaasien välinen vuorovaikutus.
 Surviviinivaikutus voi olla kuten vaihde  ja metalloproteinaasit toteuttavat sitten valiutunutta  suuntausta.
Päivitys 18.4. 2014 

Surviviini-inhibitio onkologisessa terapiassa osatekijänä

Uutta tietoa surviviini-inhibitiosta  onkologisen terapian alalta:

• Kombinoitaessa sorafenib ja celecoxib ne synergisesti estävät tuumorikasvua ja  non-small cell- tyyppisen keuhkosyöpäsolun (NSCLC)  kasvua in vitro sekä in vivo (keho-oloissa).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24549815

• Sorafenib (SOR)  on  VEGFR estäjä. proteiinikinaasiestäjiin kuuluva lääke kuten Nexavar L01X E05. 

• Celecoxib (CXB)  kuten Celebra, M01A H01, on  COX-2 estäjä. Se on  non- steroidinen anti-inflammatorinen antireumalääke)

In the present study, we selected sorafenib (SOR), a VEGFR inhibitor, in combination with celecoxib (CXB), a COX-2 inhibitor, for suppressing tumor growth and simultaneously for reducing doses of both drugs for the treatment of NSCLC 

...the results also showed that the combination of SOR and CXB significantly increased the induction of apoptosis and decreased the expression of inhibitor of apoptosis genes, survivin and Bcl-2....
... the combination treatment significantly suppressed constitutive phosphorylation of MEK and ERK, which may contribute to the inhibition of tumor growth. Taken together, our findings revealed that this additive combination of SOR and CXB is a potential drug candidate for the treatment of NSCLC...
Päivitys 18.4. 2014 

Uusi väitöskirja (S. Andersson) surviviinin expressiosta kokeellisessa artriitissa

LÄHDE:
Sofia Andersson. Linking fms-like tyrosine kinase 3 and urokinase signalling to survivin expression in experimental arthritis.
 https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/34820/4/gupea_2077_34820_4.pdf
Avainsanat, Keywords.
 Survivin, surviviini,  apoptoosin solunsisäinen estäjä , solunjakautumisen positiivinen säätelijä , Survival- tekijä
 rheumatoid arthritis, nivelreuma
dendritic cells, dendriittisolu
 fibroblasts, fibroblasti
 Flt3 ligand: Moni hematopoieettinen solu tuottaa  FLT3 ligandia, joka edistää dimerisaatiota ja aktivaatiota reseptorityrosiinikinaasissa.
Flt3 on FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasigeeni.  Kun FLT3 aktivoituu se vaikuttaa positiivisesti moniin alavirtateihin kuen RAS ja PI-3-K.
 uPA urokinaasi ja , uPAR, urokinaasireseptori 
(Varsinaisen FMS geenin määritelmä: FMS geeni :koodaa   kloonia stimuloivan faktorin-1 (CSF-1) ja Macrofagi/Monosyyttispesifisen  kasvutekijän(GF)  solupintareseptoria )


Flt3  (The FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene is a membrane-bound receptor tyrosine kinase. Many hematopoietic cells produce FLT3 ligand, which promotes dimerization and activation of the receptor tyrosine kinase, FLT3. Similar to many cytokine-signaling pathways, upon activation FLT3 exerts positive effects on a multitude of downstream pathways including RAS and phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-K).


Tiivistelmä ( abstrakt)  suomeksi 

Nivelreuma ( RA, Rheumatoid arthritis) on systeeminen autoimuunu niveltauti: Siinä esiintyy  kroonista tulehdusta ja  synoviakudoksen hyperplasiaa, jotka ovat välittävät tekijät ruston ja luun tuhoutumisessa.
Survival-ekijä surviviini (survivin) tiedetään solunsisäiseksi apoptoosin estäjäksi  ja solunjakautumisen positiiviseksi säätelijäksi.

 Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että  diagnostisoiduilla nivelreumapotilailla esiintyy extrasellulaarista (solun ulkoista)  surviviinia veressään ja nivelnesteessään, mikä on huonona  ennusteena   niveltulehduksen tuhoisasta kulusta  ja heikosta  vasteesta  antireumahoidolle.

Ollaan vielä kaukana  surviviinin nivletulehduksssa esiintyvän  roolin käsittämisestä   tai sen soluperäisestä alkulähteestä ja niistä prosesseista, jotka   johtavat surviviinin vapautumiseen. 

Kaksi tekijää korreloi nivelreumapotilailla  positiiviseti  surviviiniin ja nämä ovat

•  differentiaatiotekijä Fms:n kaltainen  tyrosiinikinaasi 3-ligandi  (Flt3L) sekä
•   urokinaasi-plasminogeeniaktivaattori (uPA).

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on tutkia, mikä osuus Flt3- signaloinnilla on surviviinin tuottoon  niveltulehduksen  kehittyessä  ja tässä käytetään mBSA -artriittimallia ja surviviini- sekä urokinaasisignalointien   artritogeenisten  ominaisuuksien osuuksia synovian  (nivelkalvon)  fibroblasteissa.

Sitten arvioitiin solunsisäisen surviviinin ilmentymä tässä mBSA- artriittimallissa:

• Flt3- ligandilla tehdyn  Flt3- aktivaation jälkeen tai
•  kun oli käytetty Flt3- inhibiittoria ( Sunitinib ).

Flt3- estämisen jälkeen  arvioitiin ne muutokset, joita oli tapahtunut  immuunisolupopulaatioitten tiheydessä ja  vaikutus, mitä artriitin kehittymiseen oli tullut.

Lisäksi in vitro (koeputki-) tutkimuksessa käytettiin RNA -silencing-tekniikkaa kohdistamalla suoraan surviviiniin. ja myös tutkittiin  ihmissolussa /( SCID kimeerisessä hiirimallissa  surviviinin tekemää vaikutusta fibroblastin  niveltulehdusta kehkeyttäviin ( artritogeenisiin)  ominaisuuksiin.
.
Väitöskirjatyön tulokset osoittavat , että  surviviiniä ilmenee in vivo ( keho-olosuhteissa)  luuytimessä ja dendriittisoluissa  vasteena Flt3 reseptorityrosiinikinaasin aktivoitumiseen.
Jos Flt3 estetään, surviviinituotanto alenee, samoin dendriittisolujen (DC)  muodostus ja  nivelkalvon ( synovian)  tulehdus vähenee..

uPA:n vapautuminen fibroblasteista on surviviinista riippuvaista:  jos  ihmisfibroblastin surviviini hiljennetään ( RNA silencing), vähenee ruston tuhoutuminen SCID-hiiren polvinivelissä.

Johtopäätöksenä on, että surviviini saattaa lisätä  nivelreumapotilaan nivelessä APC- soluihin kuuluvan  DC- solun  antigeeniä (antigeeniä esittävän  dendriittisolun antigeeniä) ja  nivelruston fibroblastien   niveltulehdusta kehkeyttäviä ominaisuuksia.
Päivitys 18.4. 2014 . 

ER ( estrogeenireseptori) ja MMP-1 expressio

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16210018
Suomennettava asia.