Etiketter

torsdag 12 juli 2018

Käärmeenpureman vaaroista. Käärmeseerumin valmistukseta

Seniora Läkare lehdessä nr 2, 2018 on artikkeli Dödliga ombett.(Kuolettavat käärmeenpuremat)

Aihe on varsin aktuelli siksikin, kun Pohjoismaihin, ainakin Ruotsiin näyttää salakuljetetun paljon eteläisiä myrkkykäärmeitä ja liskoja, ja ilmasto alkaa osoittaa lämpiämisen merkkejä vuodesta toiseen, joten kaikenlaiset tuodut trooppiset ja subtrooppiset käärmeet, liskot ja muut elukat ja niveljalkaiset voivat ainakin osan vuotta pysyä elossa täkäläisessä miljöössä ihan luonnossa. Tosin viranomaisyhteistyön avulla on paljon maahankuljettajien myrkkykäärmetiloja löydettykin ja asianmukaisia sääntöjä sillekin keräilyhobbylle on kyllä valmiina olemassa.

Kirjoitan muistiin ruotsalaisen tekstin ja suomennan sitä.
Seniora Läkare, sivu 7,2/2018.

”Robin Östberg otti meidät Afrikan matkalle Saharan eteläpuoliseen monien myrkkykäärmeiden maahan. Hän oli aiemmin zoologi ja on nykyään lääkäri. Hän on sitä mieltä, että myrkkykäärmeiden purema on trooppisessa lääketieteessä suurelta osalta unohdettu ongelma.

  • Robin Östberg tog oss med på en resa till Afrika söder om Sahara och de många giftormarnas land. Robin, tidigare zoolog, nu läkare menade att bett av giftiga ormar är ett i stort sett bortglömt tropikmedicinskt problem.
Länsimailla käärmeenpuremia saa 1,8- 2,5 miljoonaa ihmistä vuosittain ja yli 90 000 kuolee käärmeenpuremaan. Altistuneinta on maanviljelysseutujen varaton väestö, varsinkin heidän lapsensa.

  • 1,8-2,5 miljoner människor i västvärlden blir ormbitna varje år, över 90 000 avlider av betten. De fattiga från jordbruksbygderna och deras barn är mest utsatta.

Myrkyt voivat olla hermomyrkkyjä neurotoksiineja, joista aiheutuu halvauksia, verimyrkkyjä hemotoksiineja, joista tulee verenhyytymishäitiöitä ja verenvuotoja, solumyrkkyjä sytotoksiineja , jotka tuhoavat pehmytosakudoksia, tai lihasmyrkkyjä myotoksiineja, jotka aiheuttavat lihaksen särkymistä ja verisuonen pinnan vauriota.

  • Gifterna kan vara neurotoxiner (som orsakar paralyser), hemotoxiner( koagulopatier, blödningar), cytotoxiner (mjukdelsnekroser) eller myotoxiner (muskelsönderfall, endotelskador).
Afrikassa on kaupan joukko valmisteita, jotka ovat lähinnä vaikutuksettomia.
Myrkkyä puristetaan käsin ulos käärmeistä. Tarvitaan 700- 1400 tällaista käärmelypsyä, jotta on koossa tarpeeksi myrkkyä yhdeksi ampulliksi, joka sitten ruiskutetaan hevoseen, ja hevosessa alkaa muodostua vasta-aineita, jotka otetaan talteen.

  • I Afrika saluförs en mängd preparat som är i stort sett verkningslösa. Giftet extraheras manuellt från ormar. Det krävs 700- 1400 ”mjölkningar” av ormar för att få ihop till en ampull gift som sedan injiceras i en häst som bildar antikropparna.
Vasta-aineista tehdään immunoglobuliini IgG- kuivavalmiste, jota voidaan säilyttää ja tarvittaessa liuottaa keittosuolalla (NaCl) injektioksi potilaalle, jota käärme on purrut.

  • En torr beredning av immunoglobulin IgG framställs som kan förvaras och vid behov lösas med NaCl för injektion av den bitne.

Tämä on hyvin kallista, sillä hevonen otetaan hengiltä sen jälkeen, kun vasta-aineet on saatu. Sen takia Euroopassa on paljon enemmän ampulleja kuin koko Afrikassa.

  • En oerhört dyr vara, hästen avlivas efter att man tagit hand om antikropparna. Därför finns det fler ampuller i europa än i hela Afrika.
Koetetaan pyrkiä tekemään polyvalentteja vasta-ainevalmisteita, jotka voivat vastavaikuttaa usean käärmelajin myrkkyyn. 
 Saharan eteläpuolella tapahtuu 11 500 käärmeenpuremaa ja 7 500 puremasta johtuvaa kuolemantapausta vuosittain. 
Joka vuosi tehdään 6000 - 15 000 myrkyttyneen raajan amputaatiota. 
Tällaista olisi voitu välttää, jos olisi ollut seerumia. Monet ovat vastukset Afrikassa ennen kuin asianmukainen hoito tavoittaa käärmeenpureman uhrin. On ongelmia seerumin varastoimisessa ja paikalletoimituksessa; on taloudellisia ongelmia; hevosten käyttö vasta-aineenvalmistukseen on kallista; tieteellinen tutkimus on riittämätöntä ja käytäntö puuteellista..
  • Man eftersträvar polyvalenta beredningar med antikroppar som kan motverka flera ormarters gift. Söder om Sahara sker 31 500 ormbett och 7 500 dödsfall efter bett per år.
  • Varje år görs 6000- 15 000 amputationer av den förgiftade lemmen. Dessa hade kunnat undvikas om serum funnits. Svårigheterna att nå den ormbitna med adekvat behandling i Afrika är många. Bl.a. lagrings- och distributionsproblem, svårigheter att ordna finansiering,dyrt med hästar för immunoglobulintillverkning, otillräcklig forskning och bristfällig praxis.
Miten toimitaan täkäläisissä kyykäärmeenpuremissa kesällä?
Älä anna kortisonia. Kortisonista ei ole dokumentoitua tehoa.
Äläkä annan adrenaliinia, ellei ole selvää anafylaksiaa.
Kuljeta potilas sairaalaan tarkkailuun. Siellä annetaan seerumia kun oireet ovat selvät,
kuten kylmänhikisyys ja shokki.

  • Hur gör vi då med våra giftiga huggormars bett i sommar? Ge inte kortison- kortison har ingen dokumenterad effekt. Ge inte heller adrenalin om det inte föreligger en klar anafylaxi. Transportera patienten till sjukhus för övervakning. Serum ges där endast vid klara symtom som kallsvett och chock.
(Kertomus Afrikan matkasta jatkuu lehden seuraavasa numerossa. )
Fortsättning nästa uppslag.
Musitiin 12.7. 2018

onsdag 20 juni 2018

CEBP ja MMP9

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26411364

Oncogene. 2016 Jun 2;35(22):2893-901. doi: 10.1038/onc.2015.350. Epub 2015 Sep 28.

CPEB1 mediates epithelial-to-mesenchyme transition and breast cancer metastasis.

Abstract

In mouse mammary epithelial cells, cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1 (CPEB1) mediates the apical localization of ZO-1 mRNA, which encodes a critical tight junction component. In mice lacking CPEB1 and in cultured cells from which CPEB has been depleted, randomly distributed ZO-1 mRNA leads to the loss of cell polarity.

We have investigated whether this diminution of polarity results in an epithelial-to-mesenchyme (EMT) transition and possible increased metastatic potential. Here, we show that CPEB1-depleted mammary epithelial cells alter their gene expression profile in a manner consistent with an EMT and also become motile, which are made particularly robust when cells are treated with transforming growth factor-β, an enhancer of EMT.

CPEB1-depleted mammary cells become metastatic to the lung following injection into mouse fat pads while ectopically expressed CPEB1 prevents metastasis. Surprisingly, CPEB1 depletion causes some EMT/metastasis-related mRNAs to have shorter poly(A) tails while other mRNAs to have longer poly(A) tails.

Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) mRNA, which encodes a metastasis-promoting factor, undergoes poly(A) lengthening and enhanced translation upon CPEB reduction.

Moreover, in human breast cancer cells that become progressively more metastatic, CPEB1 is reduced while MMP9 becomes more abundant.

These data suggest that at least in part, CPEB1 regulation of MMP9 mRNA expression mediates metastasis of breast cancer cells.
PMID:
26411364
PMCID:
PMC4809797
DOI:
10.1038/onc.2015.350
[Indexed for MEDLINE]
Free PMC Article

måndag 28 maj 2018

APOBEC järjestelmä ja MMP-järjestelmä CRC:n maksametastaasien välittäjänä

 Toukokuu 28, 2018
LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=APOBEC%2C+Matrixmetalloproteinases
  • Showing results for apobec, matrix metalloproteinases. Your search for APOBEC, Matrixmetalloproteinases retrieved no results.
J Clin Invest. 2011 Nov;121(11):4526-36. doi: 10.1172/JCI45008. Epub 2011 Oct 10.

APOBEC3G promotes liver metastasis in an orthotopic mouse model of colorectal cancer and predicts human hepatic metastasis.


Kolorektaali syöpä on toiseksi johtavin syöpäkuolemien syy USA.ssa. Kolmasosalla syöpään menehtyneistä esiintyy  maksametastaaseja- maksa on tavallisin metastaasipaikka tässä syövässä.  Vielä 2011  kolorektaalisyövän maksametastaaseja  funktionaalisesti ratkaisevasti moduloivat geenit ja molekulaariset mekanismit ovat olleet epäselviä. Tässä työssä tutkijoilla on ortotooppinen maksasyövän hiirimalli, kun he selvittivät sitä geeniastelmaa, jolla on tärkeä osa kolorektaalin syövän maksametastaasien välittämisessä.  Nämä geenit ovat APOBEC3G, CD133, LIPC ja S100P.
 Kliinisesti on havaittu ihmisen maksasyöpä metastaasikohortissa ja vastaavissa CRC- primäärituumoreissa näiden geenien olevan korkeasti ilmentymiä, joten saatatisi olla mahdollista käyttää näitä geenejä maksasyöpämetastaasien todennäköisyyden  prediktiossa.  Tutkijat havaitsivat myös uuden mekanismin, jossa APOBEC3G  edisti  kolorektaalisyövän maksametastaaseja MMP-2:n  miR-29-välitteisen suprression  inhibitiolla.  Yhteenvetona  tiedoista   selviää avaintekijöitä ja mekanismeja, jotka osallistuvat kolorektaalisen syöpän maksametastaaseihin ja ne voisivat toimia mahdollisina diagnostisina ja terapeuttisina  kohteina
  • Colorectal cancer is the second leading cause of death from cancer in the United States. Metastases in the liver, the most common metastatic site for colorectal cancer, are found in one-third of the patients who die of colorectal cancer. 
  • Currently, the genes and molecular mechanisms that are functionally critical in modulating colorectal cancer hepatic metastasis remain unclear. 
  • Here, we report our studies using functional selection in an orthotopic mouse model of colorectal cancer to identify a set of genes that play an important role in mediating colorectal cancer liver metastasis. These genes included APOBEC3G, CD133, LIPC, and S100P. Clinically, we found these genes to be highly expressed in a cohort of human hepatic metastasis and their primary colorectal tumors, suggesting that it might be possible to use these genes to predict the likelihood of hepatic metastasis.
  •  We have further revealed what we believe to be a novel mechanism in which APOBEC3G promotes colorectal cancer hepatic metastasis through inhibition of miR-29-mediated suppression of MMP2. Together, our data elucidate key factors and mechanisms involved in colorectal cancer liver metastasis, which could be potential targets for diagnosis and treatment.

s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=APOBEC%2C+Matrixmetalloproteinases


Löytyi myös tekijä, joka vähentää CRC invasiivisuutta:
LÄHDE:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25356626 

Nutr Cancer. 2014;66(8):1352-61. doi: 10.1080/01635581.2014.956258. Epub 2014 Oct 30.

Phosphatidylinositol 3-kinase mediates the ability of retinol to decrease colorectal cancer cell invasion. Lengyel JN1, Park EY, Brunson AR, Pinali D, Lane MA.

Abstract

Previously, we showed that retinol (vitamin A) decreased both colorectal cancer cell invasion and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activity through a retinoic acid receptor (RARa) -independent mechanism. Here, we determined if these phenomena were related by using parental HCT-116 cells that harbor 1 allele of wild-type PI3K and 1 allele of constitutively active (ca) PI3K and 2 mutant HCT-116 cell lines homozygous for caPI3K. In vitro, treatment of parental HCT-116 cells with 10 μM retinol reduced cell invasion whereas treatment of mutant HCT-116 cell lines with retinol did not. Treatment with 10 μM retinol also decreased the activity of matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) and increased tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase-I (TIMP-1)  levels in parental, but not mutant, HCT-116 cells. Finally, parental or mutant cells were intrasplenically injected into athymic mice consuming diets with or without supplemental vitamin A. As expected, vitamin A supplementation tended (P = 0.18) to reduce the incidence of metastases in mice injected with the parental cell line and consuming the supplemented diet. In contrast, metastatic incidence was not affected (P = 1.00) by vitamin A supplementation in mice injected with mutant cells. These data indicate that the capacity of retinol to inhibit PI3K activity confers its ability to decrease colorectal cancer metastasis.

söndag 15 april 2018

NOTCH signaloinnin linkki E3 ubikitiiniligaaseihin ja gammasekretaasiin

NOTCH signalointi ja TRIM ubikitiini proteosomijärjestelmä - onko linkkiä?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15620635

Curr Biol. 2004 Dec 29;14(24):R1043-5.

Notch signaling: a different sort makes the cut.

(Suomennosta)  Reseptoreitten  ja solunulkoisten ligandien ubikitinaatiolla säätyy Notch-signalointi.

(Kommenttini:  Kuitenkin TRIM toimii solun sisäisesti ja vain muutama TRIM taas  omaa TM-segmentin. Mikä ubikitiiniligaasi  kohdentuu  Notch-järjestelmn proteiinien  hajoittamiseen?)

(Suomennosta): Uudet tutkimukset (2004)  osoittavat  selvää ubikitiinistä riippuvaa endosomaalista lajittelutietä, jossa  ligandiin sitoutunut Notch aktivoituu kun taas sitoutumaton Notch tekee  uutta kiertokulkua tai hajoitetaan. mikä tehostaa signalointia ja estää  stimuloimattomien reseptoreiden  epäasianmukaisen aktivoitumisen (KUVA). Kuvan alla on  sleityksiä. useat E3 ubikitiiniligaasit modifioivat joko DSL-tien  ligandia (kuva vasemmalla)  tai itse NOTCH-reseptoria (kuva oikealla) . Neuronaalinen E3 ubikitiiniligaasi kohdentaa DSL-ligandin intrasellulaariseen domeeniin  oletetun monoubikitination. , mikä vaaditaan ligandin endosytoosiin ( kuvassa Neur-Ub vasemmalla) signaalia lähettävässä solussa ja tehokkaaseen signalointiin.  Yläkuva vasemmalla= inaktiivi signaloiva solu ja alakuva = aktiivi signaloiva solu. Prosessiin vaikuttaa Lgf (liquid facets Epsin) , endosyyttisen  koneiston adaptoriproteiini .  Lgf:n pitoisuuteen vaikuttaa  ubikitiinin välittämä hajoittaminen, johon  taas vastavaikuttaa  deubikitinoiva entsyymi (Faf) joissain soluissa ( Kuva vasemmalla alhaalla).
Signaalia vastaanottavasa solussa ( oikealla) liganditttoman NOTCHin sporadinen aktivoituminen estyy intaktin NOTCHin poistamisella solupinnasta endosomiin. tällainen vaatii NOTCH- ubikitinaation NEDD4/Su(dx) E3 ubikitiiniligaasiperheen avulla (Kuva oikealla ylhäällä).
Sensijaan NOTCH-aktivaatio ja sen jatkossa tapahtuva proteolyysi gammasekretaasikompleksilla vaatii monoubikitinaation vielä  vuonan 2004 tuntemattomalla E3 ubikitiiiligaasilla. ("Epsiini") NOTCHin aktivaatiossa  sekä NOTCH että Delta  transendosytoituvat  vastakkain  olevissa soluissa. Niden kuvien tarkoituksena on ollut  esittää tunnettau tai oletettua säätelyllistä suhdetta eikä välttämättä esitä mitään täsmäyksityiskohtia taustalla olevista biokemiallisista tai solubiologista tapahtumista.

  • Abstract  Notch signaling is regulated by ubiquitination of the receptor and its extracellular ligands. New studies reveal distinct ubiquitination-dependent endosomal sorting pathways in which ligand-bound Notch is activated while unliganded Notch is recycled or degraded, facilitating signaling while preventing inappropriate activation of unstimulated receptors. PMID:15620635  DOI:10.1016/j.cub.2004.11.041 [Indexed for MEDLINE] Free full text
  •  http://www.cell.com/cms/attachment/572868/4244237/fx1.sml

fredag 23 mars 2018

Gelatinaasi-inhibiittorien kehittelystä MMP-2 ja MMP-9-inhibitio. Thiirane

http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2014/ra/c3ra46402d#!divAbstract

New clicked thiirane derivatives as gelatinase inhibitors: the relevance of the P1′ segment

Abstract

Gelatinases (MMP-2 and MMP-9), a subfamily of Matrix Metalloproteinases (MMPs), are involved in several pathologies and especially in cancer. Thiirane is a latent-zinc binding group used for the design of potent inhibitors of gelatinases. Here we report a new family of thiirane inhibitors, obtained by click chemistry. Thus, an azide fragment containing the thiirane group was connected to several lipophilic alkynes, which were designed to interact with the S1′ pocket of the two gelatinases. Our hit compound (2f) displayed submicromolar inhibition of MMP-2 (IC50 = 0.62 μM). Computational studies have been used to compare the binding mode of compound 2f in MMP-2 with the reference thiirane inhibitor (SB-3CT), allowing us to discuss the relevance of the P1′ segment in order to maximize potency.
Graphical abstract: New clicked thiirane derivatives as gelatinase inhibitors: the relevance of the P1′ segment

Supplementary files

Publication details

The article was received on 04 Nov 2013, accepted on 01 Apr 2014 and first published on 03 Apr 2014

Article type: Paper
DOI: 10.1039/C3RA46402D
Citation: RSC Adv., 2014,4, 17726-17735


torsdag 22 mars 2018

Anti-proteaasi-proteaasi tasapaino hengitysteissä

Esimerkkinä kystinen fibroosi:

https://www.researchgate.net/figure/The-importance-of-the-balance-between-proteases-and-antiproteases-in-CF-airways-The_fig1_44579199

The main source of protease activity in the CF lung is thought to be activated neutrophils, however, the role of proteases derived from other cell sources, such as mononuclear and epithelial cells, as well as exogenously derived bacterial proteases may also play a vital role in mediating destruction of the lung as seen in CF (as illustrated in Fig. 1). The main emphasis of this review will be to address the role of these endogenous and exogenous proteases and describe past, present and future developments in the search for an efficient antiprotease therapy in CF.

https://www.researchgate.net/profile/Cliff_Taggart/publication/44579199/figure/fig1/AS:203132643614727@1425442004177/The-importance-of-the-balance-between-proteases-and-antiproteases-in-CF-airways-The.png
https://www.researchgate.net/profile/Cliff_Taggart/publication/44579199/figure/fig1/AS:203132643614727@1425442004177/The-importance-of-the-balance-between-proteases-and-antiproteases-in-CF-airways-The.png



The release of proteolytic enzymes during the inflammatory response has enormous potential to exacerbate and prolong inflammation causing numerous deleterious effects such as lung tissue destruction and reduced bacterial clearance.

To counteract this, the airways are equipped with a highly regulated antiprotease shield to dampen and control excessive proteolytic activity. The protease-antiprotease imbalance hypothesis of chronic neutrophil-mediated lung disease contends that this imbalance, or overwhelming of the natural antiprotease defence mechanisms, determines pulmonary phenotype [31].

 Several CF studies have correlated protease lung burden with disease severity and have shown an inverse relationship to the status of the antiprotease defence shield [7, 32-34].

The function of the airway antiprotease defence system is to inhibit the activity of cognate proteases thereby preventing potentially damaging degradation of host tissue (Fig. 1).

The primary antiproteases of the airway are AAT, secretory leucoprotease inhibitor (SLPI), elafin, TIMPs and cystatins [31, 35-38]. The primary protease targets of AAT, SLPI and elafin are the serine proteases, NE, proteinase 3 and cathepsin G, all of which are released by activated neutrophils [30, 31, 35, 36].

MMP-12- inhibittoori

Muistiin:
http://www.merckmillipore.com/SE/en/product/MMP-12-Inhibitor-MMP408-CAS-1258003-93-8-Calbiochem,EMD_BIO-444291?ReferrerURL=https%3A%2F%2Fwww.google.se%2F

Synonyms: (S)-2-(8-(Methoxycarbonylamino)dibenzo[b,d]furan-3-sulfonamido)-3-methylbutanoic acid

Date of issue:
16.11.2014
Version:
1.0
Company
EMD Millipore Corporation | 290 Concord Road, Billerica, MA 018
21, United
States of America | General Inquiries: +1-978-715-4321 | Monday
to Friday, 9:00
AM to 4:00 PM Eastern Time (GMT-5)
Millipore S.A.S. (Merck Millipore European Headquarters) | 39 R
oute Industrielle
de la Hardt, Molsheim 67120, Fr
ance | General Inquiries: +39 (0
) 33 90 46 90 00
| Monday to Friday, 8:00 AM to 4:00 PM Central European Time (G
MT+1)
Emergency telephone
number
800-424-9300 CHEMTREC (USA)
+1-703-527-3887 CHEMTREC (International)
24 Hours/day; 7 Days/week
Catalogue No.:
444291
Product name:
MMP-12 Inhibitor, MMP408
REACH Registration
Number:
A registration number is not available for this substance as the substance
or its use are exempted from registration according to Article2 REACH
Regulation (EC) No 1907/2006, the annual tonnage does not require a
registration or the registration is envisaged for a later registration deadline.
This item is not a hazardous substance and does not contain hazardous ingredients, substances with European Community workplace exposure limits or substances of v
ery high concern (SVHC) above their respective disclosure limits. Hence a safety data sheet is not required according to Regulation(EC) No. 1907/2006 (REACH) and also not available in this case....