Varsinaisen ANGIOSTATIININ muodostus plasminogeenista/plasmiinista

http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/14/7211/F5.medium.gif
Varsinainen konventionelli järjestelmä on uPA- välitteinen plasminogeenin pilkkoutuminen plasmiiniksi ja siitä aina pieni prosentti muuttuu anti-angiogeeniseksi, veressä kulkevaksi ANGIOSTATIINIKSI normaalisti.
Tämä kuvaa systeemin valmiustilaa, joka sitten on moduloitavissa tai valmiina menemään epäkuntoonkin .
 
KUVA: Malli plasminogeenistä (plg), plasmiinista(plm9 interaktiossa beeta-aktiiniin, jota on solun pinnalla.
Plasminogeeni sitoutuu solun pinnan aktiinin viitosrenkaallaan.
urokinaasi(uPA) sitoutuu solun pinnalla sijaitsevaan reseptoriinsa uPAR ja pilkkoo plasminogeenin plasmiiniksi.
Plasmiini pysyttelee  tiukasti sitoutuneena aktiiniin
Kun plasmiini on sitoutuneena aktiiviin, se käy läpi autoproteolyysin viitosrenkaassaan ja muosotaa  AS4,5., joka on  antiangiogeeninen angiostatiini.
AS4.5, jonka on katkennut  viitosrenkaasta , ei pysty enää kiinnittymään aktiiniin vaan vapautuu soluspinnasta ja lähtee verenkiertoon kiertämään.
Täten  plasmiini, jolla on  proangiogeenistä  aktiivisuutta  ja joka  jää  pysymään  solupinnalle,     vaikuttaa  paikallisesti, kun taas pätkä A4.5 on vahvaantiangiogeeninen   estäjä  ja vaikuttaa systeemisesti.

Figure 5.

Model of plasminogen, plasmin, and AS4.5 interaction with β-actin on the cell surface.

 Plasminogen (PLGN) binds to the cell surface actin via kringle 5. 

Urokinase (uPA), bound to its receptor (uPAR), cleaves plasminogen to plasmin (PLSMN).

 Plasmin remains tightly bound to actin.

 Plasmin, when bound to actin, undergoes autoproteolysis within kringle 5 to form AS4.5.

 AS4.5, with truncation of kringle 5, can no longer bind to actin, is released from the cell surface, and can enter the systemic circulation. 

Thus, plasmin, with proangiogenic activity, remains surface bound to act locally, whereas AS4.5, a potent angiogenesis inhibitor, acts systemically. 

• Seuraava artikkeli valaisee muutamalla sanalla minkälainen AS4.5 on.  lyhyesti sanoen se on Plasmiini  miinus 15 % plasmiinin viitosrenkaasta.

 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16849568

• Angiostatiini- 5 (AS4.5) on plasmiinin autoproteolyysin tuote ja  sisältää renkaat 1- 4 sekä noin 85%  viitosrenkaasta.

Angiostatin4.5 (AS4.5) is the product of plasmin autoproteolysis and consists of kringles 1 to 4 and approximately 85% of kringle 5.
Päivitys 18.4. 2014 

MMP-19 ja angiostatiinin kaltainen vaikutus

 Päivitys 18.4. 2014.
Matriksin metalloproteinaasi-MMP-19 estää verisuonen sisäpinnan endoteelin kasvua kehkeyttämällä plasminogeenista angiostatiinin kaltaisia pätkiä.
MMP-19 koodautuu kromosomista 12q14 ja sen funktio oli ensin tuntematon. 


LÄHDE:
BMC Biochem.
Brauer R, Beck IM, et al.
. Matrix metalloproteinase-19 inhibits growth of endothelial cells by generating angiostatin-like fragments from plasminogen. 2011 Jul 25;12:38 Institute of Biochemistry, University of Kiel, Kiel, Germany.

Abstract (Tiivistelmä suomennettuna)

• TAUSTA. ANGIOGENEESI on sellainen prosessi, jossa muodostuu uusia verisuonia jo olevista verisuonista ja siinä tapahtumassa täytyy verisuonen basaalikalvon hajota ja solun ulkoisen matriksinkin on hajottava, jotta endoteelisolut pääsevät ryömimään ja invasoitumaan ympäröivään kudokseen.Matriksin metalloproteinaaseilla (MMP) on katsottu olevan keskeinen osuus solujen basaalikalvon ja solun ulkoisen matriksin uudelleenmuokkauksessa.

BACKGROUND Angiogenesis is the process of forming new blood vessels from existing ones and requires degradation of the vascular basement membrane and remodeling of extracellular matrix (ECM) in order to allow endothelial cells (EC)  to migrate and invade into the surrounding tissue. Matrix metalloproteinases (MMPs) are considered to play a central role in the remodeling of basement membranes and ECM.

•  Mutta MMP-entsyymit osallistuvat verisuonten uudelleenmuodostumiseen muullakin tavalla kuin solun ulkoisen matriksin komponenttien hajoituksella. Spesifiset MMP-molekyylit kiihdyttävät ANGIOGENEESIÄ monin tavoin; ne avustavat perisyyttejä irtoamaan verisuonista angiogeenin aikana, Ne vapauttavat solunulkoiseen matriksiin sitoutuneita angiogeenisiä kasvutekijöitä,Ne paljastavat solunulkoisessa kalvossa kätkössä olleita angiogeenisuutta edistäviä integriiniä sitovia kohtia, Ne kehkeyttävät migraatiota edistäviä solunulkoisen matriksin fragmentteja ja pilkkovat endoteelisolujen keskeisiä liittymiä.

However, MMPs contribute to vascular remodeling not only by degrading ECM components.
 Specific MMPs enhance angiogenesis via several ways; they help pericytes to detach from vessels undergoing angiogenesis, release ECM-bound angiogenic growth factors, expose cryptic pro-angiogenic integrin binding sites in the ECM, generate promigratory ECM component fragments, and cleave endothelial cell-cell adhesions.

• Toisaalta MMP molekyylien taholta vaikutetaan myös vastakkaiseen suuntaan, angiogeenistä prosessia vastaan kehkeyttämällä proteolyyttisellä pilkkoutumisella ANGIOGENEESIN ESTÄJÄÄ, inhibiittoria.  ANGIOSTATIINI, plasminogeenin proteolyyttinen pätkä, on eräs vahvin ANGIOGENEESIN VASTAVAIKUTTAJA, antagonisti, joka pystyy estämään verisuonen endoteelisolujen migroitumisia ja proliferoitumisia

MMPs can also negatively influence the angiogenic process through generating endogenous angiogenesis inhibitors by proteolytic cleavage.

Angiostatin,  a proteolytic fragment of plasminogen, is one of the most potent antagonists of angiogenesis that inhibits migration and proliferation of endothelial cells.

• Mitkä entsyymit pystyvät muutamaan plasminogeenin ANGIOSTATIINIKSI? On raportoitu, että metalloelastaasi (MMP- 12), pankreaselastaasi, plasmiinireduktaasi ja plasmiini voivat muuttaa plasminogeenia ANGIOSTATIINIKSI.

Reports have shown that
 metalloelastase (MMP-12)
pancreas elastase, 
plasmin reductase, and 
plasmin convert plasminogen to angiostatin.

• Tutkijaryhmä raportoi tässä artikkelissa, että MMP-19 prosessoi ihmisen plasminogeenimolekyyliä tyypillisellä pilkkomistavalla siten, että kehkeytyy kolme ANGIOSTATIININ-KALTAISTA pätkää, joiden molekyylipainot ovat 35, 38 ja 42 kDa.  MMP-19 entsyymipilkkoutumalla vapautuneilla pätkillä oli merkitsevää tehoa estää solujen proliferoituminen ja vähentää hiussuonien kaltaisten struktuurien muodostusta.
  

RESULTS  We report here that MMP-19 processes human plasminogen in a characteristic cleavage pattern to generate three angiostatin-like fragments with a molecular weight of 35, 38, and 42 kD These fragments released by MMP-19 significantly inhibited the proliferation of HMEC cells by 27% (p = 0.01) and reduced formation of capillary-like structures by 45% (p = 0.05) compared with control cells.

• Tiedetään , että ANGIOSTATIINI pystyy blokeeraamaan maksasolujen kasvutekijän aiheuttaman angiogeenisyyttä edistävän signaloinnin endoteelisoluista, koska se muistuttaa rakenteeltaan HGF-molekyyliä. Nyt tutkijat selvittivät, onko MMP-19 proteaasin kehkeyttämillä plasminogeenipätkillä edellämainitun tyyppinen vuorovaikutus angiogeneesin signalointiteihin
•  HGF kasvutekijän reseptorina toimii c-met, jonka aktivoituminen on kyseesssä. Nyt tutkijat osoittivat, että plasminogeenin prosessoituminen MMP-19 proteaasilla vähentää c-met fosforylaatiota ( reseptorin aktivoitumista).

As it is known that angiostatin blocks hepatocyte growth factor (HGF)-induced pro-angiogenic signaling in endothelial cells due to structural similarities to HGF, we have analyzed if the plasminogen fragments generated by MMP-19 interfere with this pathway.
As it involves the activation of c-met, the receptor of HGF, we could show that MMP-19-dependent processing of plasminogen decreases the phosphorylation of c-met.
YHTENVETO. MMP-19 matriksmetalloproteaasi omaa ANTI-ANGIOGEENISIÄ vaikutuksia verisuonen endoteelisoluihin kehkeyttämällä ANGIOSTATIININ-KALTAISIA proteiinipätkiä.

CONCLUSION:Altogether, MMP-19 exhibits an anti-angiogenic effect on endothelial cells via generation of angiostatin-like fragments.

Free PMC Article

Metalloproteinaasit tulleet biomerkitsijöiden joukkoon dementioitten differentiaalidiagnostiikassa

Maria Bjerke niminen tutkija mainitsee metalloproteinaasien osuudesta eri dementioitten differentiaalidiagnoosissa. Otan hänen artikkeleistaan sitaatin PubMed hakulaitteesta:

Bjerke M, Zetterberg H, Edman A, Blennow K, Wallin A, Andreasson U. J.
 Cerebrospinal Fluid Matrix Metalloproteinases and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases in Combination with Subcortical and Cortical Biomarkers in Vascular Dementia and Alzheimer's Disease.
 Alzheimers Dis. 2011 Aug 22. [Epub ahead of print]

Likvorin MMP- proteinaaseja ja TIMP-metalloproteinaasinestäjiä kombinoituna VD ja AD tautien subkortikaalisiin ja kortikaalisiin biologisiin  merkitsijöihin.


Suomennosta  abstraktista: 

•  Alzheimerin tauti (AD)  ja vaskulaarinen dementia (VaD)  ovat kietoutuneet  sekamuotoisella dementialla  ( (MD)   toisiinsa   sisältäen  eri asteisia AD-taudin patologioita kombinaatiossa kerebrovaskulaariseen tautiin. Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää, onko olemassa   eroa aivoselkäydinnesteen  tiettyjen proteiinien profiilissa, jos tautina on   vaskulaarinen  dementia  (VaD) tai subkortikaalinen vaskulaarinen  tauti (SVD), johon liittyy liittyy  sekamuotoista dementiaa (MD)  tai Alzheimerin tauti (AD)  tai jos on kyse terveista kontrollihenkilöistä

Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia (VaD) are intertwined by mixed dementia (MD) harboring varying degrees of AD pathology in combination with cerebrovascular disease.
The aim was to assess whether there is a difference in the cerebrospinal fluid (CSF) profile, of selected proteins, between patients with VaD and MD with subcortical vascular disease (SVD), AD, and healthy controls that could contribute in the separation of the groups.

•  Tutkimukseen sisällytettiin 30 kontrollihenkilöä, 26 SVD potilasta, 9 VaD potilasta, 17  MD potilasta ja 30 AD potilasta .

 The study included 30 controls, 26 SVD patients (9 VaD and 17 MD) and 30 AD patients. 

•  Valittujen proteiinien paneli käsitti seuraavat proteiinit

• totaali tau-proteiini (T-tau), 
• hyperfosforyloitunut  tau-proteiini (P-tau 181)
• amyloidi beeta 1-42 (Aβ1-42)
• kevyt neurofilamentti (NF-L) 
• myeliinin baasinen proteiini (MBP)
• sydämen rasvahappoja sitova proteiini (H-FABP)
• matrixmetalloproteinaasi MMP-1(Collagenase-1)
• MMP-2 (Gelatinase A)
•  MMP-3 (Stromelysin-1)
•  MMP-9 (Gelatinase B)  
•  MMP-10 (Stromelysin-2) 
• Metalloproteinaasin inhibiittori TIMP-1
• Mmetalloproteinaasin inhibiittori TIMP-2

The protein panel included total tau (T-tau), hyperphosphorylated tau 181 (P-tau181), amyloid β 1-42 (Aβ1-42), neurofilament light (NF-L), myelin basic protein (MBP), heart fatty acid binding protein (H-FABP), matrix metalloproteinases (MMP-1, -2, -3, -9, and -10), and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and -2)

•  Aivoselkäydin nesteen proteiinit määriteltiin kvantitatiivisesti immunokemiallisin menetelmin ja  tiedot analysoitiin  käyttäen algoritmia " multivariate discriminant algorithm ".

Immunochemical methods were utilized for quantification of the proteins in CSF and data analysis was performed with a multivariate discriminant algorithm.

•  SVD:n erottamisessa  AD:sta  auttoi eniten MBP pitoisuus, TIMP-1, P-Tau 181, NF-L, T-Tau, MMP-9, Abeeta1-42 ja MMP-2. Sensitiivisyys oli 89% ja spesifisyys 90%.

 The concentrations of MBP, TIMP-1, P-tau181, NF-L, T-tau, MMP-9, Aβ1-42, and MMP-2 contributed the most to the separation between SVD and AD, with a sensitivity of 89% and a specificity of 90% (AUC = 0.92). 

•  SVD:n erottamisessa terveistä kontrolleista toimi parhaiten MBP ja NF-L

MBP and NF-L performed the best in discriminating SVD from controls, 

•  AD:n erottamisessa terveistä kontrolleista toimi parhaiten T-Tau ja Abeeta 1-42.

while T-tau and Aβ1-42 contributed the most in segregating AD from controls.

  SVD taudin ja AD taudin erottamisessa  toimivat  seuraavat likvorin biomerkitsijät:
AD-patologiaa heijastivat T-Tau , P-Tau181 ja Abeeta 1-42.
Valkoisen aineen leesioita heijastivat NF-L ja MBP
ja matrixin muokkauttumista  heijastivat MMP-9 ja TIMP-1

 The CSF biomarkers reflecting AD pathology (T-tau, P-tau181, and Aβ1-42), white matter lesions (NF-L and MBP) and matrix remodeling (MMP-9 and TIMP-1) perform well in differentiating between SVD and AD patients.

• LÄHDE 2  Lisämerkitsijä AD-taudissa
  

Likvorin neurograniini AD taudissa synaptisen degeneraation merkkinä.
Thorsell A, Bjerke M, et al.

Neurogranin in cerebrospinal fluid as a marker of synaptic degeneration in Alzheimer's disease.

 Brain Res. 2010 Nov 29;1362:13-22. Epub 2010 Sep 25.

•  Synaptinen patologia esiintyy varhain Alzheimerin taudin kulussa ja synapsivaurion   biomerkitsijät likvorissa  saattavat muuntua varhain  tautiprosessissa.  

• Tässä tutkimuksessa  katsottiin postsynaptisen proteiinin neurograniinin likvorpitoisuus  potilailta joiden  kognitio oli lievästi heikentynyt tai joilla oli  AD sekä  kontrollihenkilöiltä 

Synaptic pathology occurs early in Alzheimer's disease (AD) development, and cerebrospinal fluid biomarkers for synaptic damage may be altered early in the disease process. In the present study we examined cerebrospinal fluid levels of the postsynaptic protein neurogranin in patients with mild cognitive impairment (MCI) or AD and controls.

•  Likvorin matala neurograniinipitoisuus  vaati immunosaostuksella rikastamista ennenkuin  massaspektrometrinen tunnistus  ja semi-kvantitatiivinen immunologinen analyysi voitiin suorittaa . Suhteellinen kvantitatiivimittaus  paljasti että neurograniini oli merkitsevästi lisääntynyt AD- ryhm,ässä verrattuna kontrolleihin , kun taas lievän kognitionalisen heikentymän ryhmä ei eronnut tilastollisesti  niin kontrolleista kuin AD- ryhmästäkään.

The low neurogranin level in cerebrospinal fluid required enrichment by immunoprecipitation prior to mass spectrometric identification and semi-quantitative immunoblot analysis. Relative quantification revealed a significant increase of neurogranin in the AD group compared with controls, while the MCI group was not statistically different from either controls or the AD group.

•  AD biomerkitsijöiden pitoisuudet( T-tau, P-tau 181 ja Abeeta 1-42) olivat merkitsevästi erilaiset kontolleilla ja lievän kognitiivisen jheikentymän ryhmässä verrattuna  AD- ryhmään, mutta näiden kolmen merkitsijän  erot eivät ollut merkitseviä   kontrollien ja lievää kognitiivistä heikentymää  potevien kesken.

The concentrations of the AD biomarkers T-tau, P-tau(181) and Aβ(42) were significantly changed in the control and MCI groups compared with the AD group, but no significant differences were found between the MCI group and controls for the three biomarkers. 

• Siitä huolimatta oli trendiä  neurograniinin, T-tau ja P-tau 181  pitoisuuksien  nousuun  lievää kognitiivista heikentymää poteivien ryhmässä verrattuna kontrolleihin.

Nevertheless, a trend towards increasing levels of neurogranin, T-tau and P-tau(181) was found in cerebrospinal fluid from MCI patients compared with controls.

•  Nousseet neurograniinipitoisudet  lievää kognitiivista heikentymää potevilla ja AD- taudissa saattavat heijastaa synaptista degeneraatiota.  Nämä tulokset yhdessä viittaavat siihen, että  likvorin neurograniini saattaisi olla arvokas  merkitsijä yhdessä  jo vahvistettujen AD - biomerkitsijöiden ohella AD-taudin varhaisdiagnostiikassa  ja pitäisi   tarkemmin selvittää neurograniinin diagnostinen arvo.

 The elevated neurogranin levels in the MCI and AD groups might reflect synaptic degeneration. These results together suggest that cerebrospinal fluid neurogranin might be valuable together with the established AD biomarkers in the early diagnosis of AD and warrants further studies to determine the diagnostic value of neurogranin.

Päivitys 17.4. 2014 

uPA on kroonisesti aktivoitunut pahanlaatuisessa taudissa. Aprotiniini (Trasylol) estää uPA seriiniproteaasia

Clinical Trials Related to Trasylol (Aprotinin)
Trasyloliin liittyviä kliinisiä kokeita
Phase I Study of Aprotinin in Advanced Breast Cancer [Terminated]
 http://clinicaltrials.gov/show/NCT00354900

• On olemassa läheinen suhde kasvua, invaasiota ja syöpämetastaaseja edistävien prosessien ja veren hyytymistä säätelevien prosessien kesken.
• Vastamuodostuneen verihyytymän aiheuttaman tilanteen korjaamisessa on avainsäätelijöinä uPA ja PAI-1 entsyymit. On melko paljon jo tietoa siitäkin, että uPA ja PAI-1 entsyymien runsaammat määrät rintasyövissä merkitsevät suurempaa todennäköisyyttä taudin uusimisestä ja ennusteen huononemisesta. Koska uPA ja PAI-1 ovat erittäin hyviä merkkiaineita syövän aggressiivisesta kliinisestä käyttäytymisestä, ne voivat olla myös mahdollisia syövänvastaisen terapian kohdemolekyylejä.

There is an intimate relationship between processes which promote growth, invasion, and metastasis of cancers, and processes which regulate blood clotting.
The enzymes uPA and PAI-1 are key regulators of the remodeling of recently formed blood clots, and there is substantial information linking greater levels of uPA and PAI-1 in breast cancers with a greater likelihood of breast cancer recurrence and death.
As uPA and PAI-1 are excellent markers for a cancer's aggressive clinical behavior, uPA and PAI-1 may be potential targets for anticancer therapy.

• Aprotiniinin tiedetään olevan uPA-aktivaation estäjä ja sitä on käytetty kirurgiassa kun tehdään kardiopulmonaalisia ohitusleikkauksia, sillä sen on osoitettu vähentävän verenhukkaa. Eläinkokeissa ja potilailla tehdyissä rajoitetuissa tutkimuksissa on osoittautunut, että Aprotiniini vähentää tuumorin kasvua. Tutkijoitten hypoteesin mukaan uPA on kroonisesti aktivoituneena pahanlaatuisissa taudeissa ja uPA:n inhiboiminen Aprotiniinilla saataisi hidastaa rintasyövän progredioitumisnopeutta. 

Aprotinin is an inhibitor of uPA activation, and has been approved by the FDA to reduce blood loss in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery.
Studies in animals and limited studies in patients have shown that Aprotinin slows the growth of tumors.
Our hypothesis is that uPA is chronically activated in malignancies, and that inhibition of uPA by Aprotinin would slow the rate of progression of breast cancer.


Päivitys 9.9. 2011.
Päivitys 17.4. 2014  (Kyse keskeyteystä kliinisesta tutkimuksesta)

Akuutissa keuhkovauriossa uPA ja PAI-1 kohoavat

http://www.lbtd.ulg.ac.be/mmp.html (Peruskaava)

Urokinaasityyppinen plasminogeenin aktivaattori uPA aiheuttaa keuhkojen mikroverisuonten endoteelin läpäisevyyttä NOS entsyymin aktivoimisella, erään (LDL receptorin kaltaisen proteiinin  LRP kautta.

LÄHDE:
Anastasia M. Makarova1,  Tatiana V. Lebedeva1, et al.
 Urokinase-type plasminogen activator (uPA) induces pulmonary microvascular endothelial permeability through low density lipoprotein receptor-related protein (LRP)-dependent activation of endothelial NOS

Tiivistelmä. Suomennosta.Abstract

•  AKUUTISSA KEUHKOVAURIOSSA uPA ja PAI-1 kohoavat.  Tilaa  luonnehtii keuhkoverisuonten sisäpinnan, endoteelin, suojavallifunktion katoaminen ja keuhkoturvotuksen kehittyminen.
  

Urokinase plasminogen activator (uPA) and PA inhibitor type 1 (PAI-1) are elevated in acute lung injury (ALI), which is characterized by loss of endothelial barrier function and the development of pulmonary edema.

• Kaksiketjuinen uPA(tcuPA) ja uPA-PAI1-kompleksit lisäävät koeputkessa ihmiskeuhkon mikroverisuonten yksikerroksisen endoteelin läpäisevyyttä sekä -in vivo- kehossa- kehkojen läpäisevyyttä.
  

Two-chain uPA (tcuPA) and uPA-PAI-1 complexes (1-20 nM) increased permeability of monolayers of human pulmonary microvascular endothelial cells (PMVECs) in vitro and lung permeability in vivo.

• uPA-PAI-1vaikutuksia voitiin kumota NOS entsyymin estäjällä. (NOS entsyymi tuottaa NO, typpioksidia)

The effects of uPA-PAI-1 were abrogated by the NOS inhibitor L-NAME (N-nitro-L-arginine methyl ester).

• tcuPA ja uPA-PAI-1 aiheuttivat entsyymin erään seriinitähteen fosforylaation ( siis aktivoivat entsyymin) ja tästä seurasi NO muodostusta, beeta-kateniinin nitrosylaatiota ja irtoamista VE-cadheriinista.

tcuPA (1-20 nM) and uPA-PAI-1 induced phosphorylation of eNOS-Ser1177 in PMVECs, which was followed by generation of NO and the nitrosylation and dissociation of beta-catenin from VE-cadherin.

• uPA:n tekemä eNOS-entsyymin fosforylaatio väheni eräällä reseptoriproteiinivasta-aineilla, LRP-proteiiniantagonistilla ja silloin, kun uPA reseptori (uPAR) blokeerattiin uPA:n isoloidulla kasvutekijän kaltaisella domaanilla (GFD). 

uPA-induced phosphorylation of eNOS was decreased by anti-low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP) antibody and an LRP antagonist, receptor-associated protein (RAP) and when binding to uPA receptor (uPAR) was blocked by the isolated growth factor-like domain (GFD) of uPA.

• uPA:n indusoima eNOS aktivaatio ( fosforylaatio) saatiin estymään myös proteiinikinaasi A:n(PKA) inhibiittorilla (mPKI). Mutta uPA induktio ei ollut mitenkään riippuvainen PI3K/AKT järjestelmän  signaloinnista.

uPA-induced phosphorylation of eNOS was also inhibited by the protein kinase A (PKA) inhibitor mPKI, but was not dependent on PI3K-Akt signaling.

• LRP blokadi ja PKA entsyymin inhibitio ehkäisi uPA ja uPA-PAI-1-indusoiman yksinkertaisen endoteelin läpäisevyyden koeputkessa ja uPA-vaikutteisen keuhkoläpäisevyyden kehossa.
  

LRP blockade and inhibition of PKA prevented uPA- and uPA-PAI-1-induced permeability of PMVEC monolayers in vitro, and uPA-induced lung permeability in vivo.

•  Näissä tutkimuksissa tunnistetaan uusi tie, mikä osallistuu keuhkoendoteelin läpäisevyyden säätelyyn ja osoitetaan uPA perusteisen lähestymistavan kelpoisuutta, kun halutaan vähentää haitallista läpäisevyyttä, mikä hengitystievaurioista seuraa ja kuitenkin säilyttää fibrinolyysin suhteen ja hengitysteitten uudistumisen suhteen sen edulliset vaikutukset.

These studies identify a novel pathway involved in regulating PMVEC permeability and suggest the utility of uPA-based approaches that attenuate untoward permeability following ALI while preserving its salutary effects on fibrinolysis and airway remodeling. 

• Endothelium
• Fibrinolysis
• Lipoprotein like receptor (LRP)
• Nitric oxide synthase
• Signal transduction
• Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1)
• Urokinase receptor (uPAR)
• Urokinase-type plasminogen activator (uPA)
• lung permeability
• nitric oxide

Päivitystä 9.9. 2011. 17.4. 2014