ADAMTS9 (Kromosomi 3). ADAMTS9 omaa osuutta 2-tyypin diabeteksen etiologiassa

 17.11. 2016  Löydän ADAM-TS9 geenin  taulukosta, jossa luetellaan  tyypin 2 Diabeteksen   etiopatogeneesiin assosioituvat   21  havaittua geeniä. Maininta on   kirjasta Claes Göran Östenson. (toim) Diabetes typ 2.  (2015)  professori H Mulberin artikkelista kappaleessa  Come-back för beta-cellen i diabetespatogenesen , taulukossa sivulla 26. neljäntenätoista geeninä 21:stä mainitaan "ADAMTS9, ADAM metallopetidase with thrombospondin type 1 motif, 9. Function: Growth. Tillväxt.

28.12. 2912 
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0888754300962463

Abstract

ADAM-TS/metallospondin genes encode a new family of proteins with structural homology to the ADAM metalloprotease-disintegrin family.

 However, unlike other ADAMs, these proteins contain thrombospondin type 1 (TSP1) repeats at the carboxy-terminal end and are secreted proteins instead of being membrane bound.

Members of the ADAM-TS family have been implicated

• in the cleavage of proteoglycans,
•  the control of organ shape during development, 
• and the inhibition of angiogenesis.
•  We have cloned a new member of the ADAM-TS/metallospondin family designated here as ADAMTS9. This protein has a metalloprotease domain, a disintegrin-like domain, one internal TSP1 motif, and three carboxy-terminal TSP1-like submotifs. 
•  In contrast to other ADAM-TS family members, ADAMTS9 is expressed in all fetal tissues examined as well as some adult tissues.
•  Using FISH and radiation hybrid analysis, we have localized ADAMTS9 to chromosome 3p14.2–p14.3, an area known to be lost in hereditary renal tumors.
•  

ADAM18 ( = ADAM 27) (Kromosomi 8)

ADAM18 (=ADAM27)
Tämä geeni on kromosomissa 8.
 

ADAM metallopeptidase domain 18
Identifiers
Symbols	ADAM18; ADAM27; tMDCIII
External IDs	MGI: 105986 HomoloGene: 74941 GeneCards: ADAM18 Gene

ADAM19 (Kromosomi 5)

ADAM19  Tämä geeni ADAM19 sijaitsee kromosomissa 5. Se käy interaktioon erään ABl2 kanssa, jolla taas on mielenkiintoiset vaikutuskohteet.  kuten TRIMalfa. (ABl geeni on kr. 9:ssä) http://en.wikipedia.org/wiki/ABI2

ADAM metallopeptidase domain 19
Identifiers
Symbols	ADAM19; MADDAM; MLTNB
External IDs	OMIM: 603640 MGI: 105377 HomoloGene: 74925 GeneCards: ADAM19 Gene

ADAM20 (Kromosomi 14)

• ADAM20
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8748

ADAM22 (Kromosomi 17)

• ADAM22

Tätä geeniä on myös paljon aivoissa.  Tämä geeni sijaitsee kromosomissa 7.
Tunnusmerkkejä ovat

1. Identifiers
   Symbols	ADAM22; ADAM 22; MDC2
   External IDs	OMIM: 603709 MGI: 1340046 HomoloGene: 37898 GeneCards: ADAM22 Gene

   Tämä  ADAM22 käy interaktioon kromosomi 17-koodaaman postsynaptisen proteiinin DLG4 kanssa. Tämä on mielenkiintoinen kohta ja pitää katsoa tarkemmin.
2.  http://en.wikipedia.org/wiki/DLG4

ADAM23 (Kromosomi 2)

http://en.wikipedia.org/wiki/ADAM23
Tämä ADAM23  geeni  on edustettuna runsaasti aivoissa. Se sijaitsee kromosomissa 2.
Sen tunnusmerkkejä :

ADAM metallopeptidase domain 23
Identifiers
Symbols	ADAM23; MDC3
External IDs	OMIM: 603710 MGI: 1345162 HomoloGene: 2826 GeneCards: ADAM23 Gene

• ADAM23

ADAM geenejä ADAM28 (Kromosomi 8)

• ADAM28

ADAM 28 osijaisee kromosomissa 8. Silläkin on iso joukko nimiä.

ADAM metallopeptidase domain 28
Identifiers
Symbols	ADAM28; ADAM 28; ADAM23; MDC-L; MDC-Lm; MDC-Ls; MDCL; eMDC II; eMDCII
External IDs	OMIM: 606188 MGI: 105988 HomoloGene: 40705 GeneCards: ADAM28 Gene

• ADAM29
• ADAM30
• 
  

ADAM31 (Kromosomi 14)

http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ADAM32
Tämä geeni sijaitsee kromosomissa 14.


Luettelosta näkyy, että ADAM 31 on sama kuin ADAM21 geeni.

• ADAM21 (=ADAM31)

COPD (Keuhkoahtaumatauti) ja MMP/TIMPepätasapaino sekä ADAM33. Polymorfiat Huom: Akt. D-vit.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22209925

LÄHDE: Metalloproteaasit (MMP, ADAM) , antimetalloproteaasit (TIMP) ovat  epätasapainossa kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa:  geneettisiä tekijöitä ja terapia-implikaatioita.

Mocchegiani E, Giacconi R et al.
Metalloproteases/anti-metalloproteases imbalance in chronic obstructive pulmonary disease: genetic factors and treatment implications.Curr Opin Pulm Med. 2011 Dec;17 Suppl 1:S11-9. doi: 10.1097/01.mcp.0000410743.98087.12. Translational Research Centre of Nutrition and Ageing, Scientific and Technological Area, Italian National Research Centres on Ageing (INRCA), Ancona, Italy.

TIIVISTELMÄ

•  Tämän työn tarkoituksena on kuvata, miten  kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD, ruots. KOL)   MMP , ADAM, TIMP  polymorfiat osallistuvat  taudin kehittymiseen ja pahenemiseen   ja mikä rooli alfa-2 makroglobuliinilla tässä on   Kohdistetaan huomiota pelkästään   synteettisillä MMP inhibiittoreilla tai    nykyisiin COPD lääketerapioihin kombinoiden     tehtyyn interventioon  tarkoituksena  saada korjatuksi  MMP/TIMP epätasapainotilannne.

The aim is to describe the involvement of matrix metalloprotease (MMP), A Disintegrin And Metalloproteases (ADAM), tissue inhibitors of MMP (TIMP) polymorphisms and the role of α-2 Macroglobulin (α-2M) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) development and progression, with a focus on interventions with synthetic MMP inhibitors alone or associated with current drugs used in COPD therapy in order to restore MMPs/TIMPs imbalance.

• Viimeaikaisia havaintoja  Vanhemmillä henkilöillä COPD on johtavia kuolinsyitä. .  Sitä luonnehtii progressiivinen ilmavirtauksen kaventuminen, mikä ilmenee alentuneena 1 sek.  uloshengitystilavuutena  (FEV1) ja suhteen  FEV1(FVC vitaalikapasiteetti (%)  alenemana. 

COPD is one of the major causes of death in the elderly. Characterized by progressive development of airflow limitation manifested by decreased forced expiratory volume in one second (FEV1) and reduction in the percentage of FEV1/forced vital capacity. 

• Patogeneesissa on suurena  osatekijänä  metalloproteaasien  ja ADAM- proteiinien   (MMPs) ADAMs) ja anti-metalloproteaasien   (TIMPs, alfa-2M)  epäsuhta, josta johtuu MMP- ylituotantoa eikä TIMP tai alfa -2M pysty tarpeeksi vastavaikuttamaan

The major pathogenic role is played by metalloproteases (MMPs, ADAMs)/anti-metalloproteases (TIMPs, α-2M) imbalance, which is responsible for MMP overproduction not sufficiently counteracted by TIMPs or α-2M. 

•  Tästä epätasapainosta metalloproteaasien ja niitten  estäjien kesken  keuhkon extrasellulaarinen matrix (ECM)  tuhoutuu ja pienet hengitystiet tukkeutuvat ja ilmenee  emfysemaa, keuhkolaajentumaa.

As a consequence, the lung extracellular matrix is destroyed with obstruction of small airways and appearance of emphysema.

YHTEENVETO

• COPD  (keuhkoahtauma-)  tautia aiheuttaa pääasissa tupakansavu tai jotkin kaasut ja ilman saasteet, mutta geneettisilläkin tekijöillä on osuutensa. Näihin kuuluu  polymorfiat seuraavissa  tekijöissä, jotka tässä yhteydessä ovat relevantteja: MMP  (MMP1, MMP2, MMP9, MMP12),  ADAM  (ADAM33) ja TIMP (TIMP1, TIMP2) ja  tulehdus sekä tupakanpolttotavat omaavat avainosuutta erityisesti niillä, joilla on  geneettisesti epäsuotuisat   alleellit  
• Tällaisten polymorfioitten  keskinäiset assosioitumiset ja nykyiset  lääkkeet  raivaavat tietä yksilöllisesti koostetuille  terapioille, joilla on kliinisesti suuri merkitys.

The disease is mainly caused by exposure to cigarette smoke or noxious gases and air pollutants, but also genetic factors are involved. Among them, polymorphisms of MMPs (MMP1, MMP2, MMP9, MMP12), ADAMs (ADAM33) and TIMPs (TIMP1, TIMP2) are relevant, in which the inflammation and the smoking habit play key roles especially in unfavorable allele carriers.
 The association between these polymorphisms and the current drugs paves the way for personalized therapy with a great impact at clinical level.
Päivitys 19.4. 2014 

ADAM-33 (Kromosomi 20) , Geenipolymorfia ja idiopaattisen keuhkofibroosin riski

 ADAM33 geenipolymorfia liittyy idiopaattisen keuhkofibroosin riskiin.
 Uh ST¹, Jang AS,  et al.

ADAM33 Gene Polymorphisms are Associated with the Risk of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.

Lung. 2014 Apr 13. [Epub ahead of print] 

TIIVISTELMÄ( Suomenosta)Abstract

• Idiopaattisessa  keuhkofibroosissa (IPF)   on pahenevaa hengenahdistusta ja  keuhkojen toiminnallista huononemaa,  keuhkojen  rakenneosissa tapahtuvien muutoksien takia, esim.  epiteliaaliset mesenkymaaliset solut myös  muuntuvat. 

•  ADAM33 on disintegriini ja metalloproteaasi domaanin sisältävä valkuaisaine, joka saattaa  korreloida keuhkofibroosiin vaikuttamalla angiogeneesiä ja keuhkojen muuntumisia. Sentakia tutkijat halusivat arvioida ADAM33  SNP yksittäisten nukelotidien polymorfian ja  idiopaattisen keuhkofibroosin riskin.

BACKGROUND: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by progressive dyspnea and worsening lung function due to remodeling of the lung, including epithelial mesenchymal transition. ADAM33 is a disintegrin and metalloprotease domain-containing protein, which may be related to lung fibrosis by exerting angiogenesis and remodeling of the lung. Thus, we evaluated the association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of ADAM33 with the risk of IPF.

• He tutkivat 237  IPF -potilaan  ja 183 terveen henkilön  geenipolymorfian ADAM33 geenin suhteen, He tutkivat  polymorfiat ja haplotyypit analysoiden  IPF riskin statistisin keinoin  iän, sukupuolen ja tupakanpolttotavat huomioon ottaen. 

METHODS: A total of 237 patients with IPF and 183 healthy subjects participated in the present study. Nine polymorphisms were selected. Genotyping was performed by single-base extension. Polymorphisms and haplotypes were analyzed for associations with the risk of IPF using multiple logistic regression models controlling for age, gender, and smoking status as covariates.

RESULTS:  All SNPs were in Hardy-Weinberg equilibrium. The minor allele frequency (MAF) of rs628977G>A in intron 21 was significantly lower in subjects with surgical IPF than in normal controls in the recessive model [33.2 vs. 38.0 %, p = 0.02, OR = 0.40 (0.19-0.84)]. When the subjects with clinical IPF were included, the difference in MAF persisted with a p value of 0.03 [OR = 0.50 (0.27-0.94)].

• Yhteenveto: Havaittin marginaallista  assosioitumista idiopaattisen keuhkofibroosin alentuneeseen riskiin  resessiivisessa mallissa  ADAM33 rs628977G>A

CONCLUSIONS: ADAM33 rs628977G>A was marginally associated with a decreased risk of IPF in a recessive model.

 WIKIPEDIA kertoo myös tästä  ADAM33 proteiinista:
http://en.wikipedia.org/wiki/ADAM33
Tämän disintegriini-metalloproteinaasin geeni on kromosomissa 20.
 Location (UCSC) Chr 20:
3.65 – 3.66 Mb

PubMed esittää hakusanalla ADAM33 kasvavan määrän  löytöjä.
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=ADAM33
Löydöt kuvaavat lähinnä hengityselinten aluetta. .

• Aktiivin  D-vitamiini edullinen vaikutus astmassa   perustunee

ADAM33 ja MMP-9  välitteisen astmalle tyypillisen keuhkomuutoksen estoon.

1,25-(OH)(2)D(3) has a direct inhibitory effect on passively sensitized HASMCs in vitro, including the inhibition of cell proliferation and the expressions of MMP-9 and ADAM33, which maybe associated with the beneficial role of 1,25-(OH)(2)D(3) in the prevention and therapy of asthmatic airway remodeling.
. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21781516
Päivitys 19.4. 2014 

Disintegriinin kaltainen ADAM-15 (Kromosomi 1) Metargidin( sisältää RGD motiivin)

  Lu D, Scully M et al.  ADAM-15 Disintegrin-Like Domain Structure and Function.
Toxins (Basel). 2010 Oct;2(10):2411-27. doi: 10.3390/toxins2102411. Epub 2010 Oct 19.

Thrombosis Research Institute, Manresa Road, London, SW3 6LR, UK

 TIIVISTELMÄ

Termi: ADAM,   lyhennelmä tulee sanasta A Disintegrin-like And Metalloprotease
The ADAM (a disintegrin-like and metalloproteinase) proteins

 Nämä ADAM- proteiinit ovat transmembraanisia solupintaproteiineja,  joilla on tärkeitä funktioita
adheesion  ja proteolyysin  prosessoimisessa animaalisessa kehossa.

 Ihmisen ADAM-15 on ainoa ADAM perheen jäsen, jolla on integriiniin sitoutuva Arg-Gly-Asp (RGD) motiivi omassa disintegriinidomaanissaan. ("metargidin")
Tämä motiivi löytyy myös useimmista käärmeen myrkkyjen disintegriineistä ja muista disintegriinien kaltaisista proteiineista.

•  Tämä ainutlaatuinen RGD- motiivi ADAM-15 proteiinissa toimii kuten  integriinin ligandia sitova  kohta, ja sen kautta  se toimittaa oletetut roolinsa vuorovaikuttaen  kehon lukuisiin integriinireseptoreihin ( jotka  taas ovat iso transmemraanien glykoproteiinien(gp) heterodimeerinen perhe).

This unique RGD motif within ADAM-15 serves as an integrin ligand binding site, through which it plays a pivotal role in interacting with integrin receptors, a large family of heterodimeric transmembrane glycoproteins.

•  Tämä kirjoitus esittää katsauksen RGD-motiivin sisältävistä disintegriinin kaltaisista domaanirakenteista ja niistä rakenteellisista piirteistä  jotka  tekevät niiden aktiivisuuden antagonismiksi   integriinifunktiolle, kun niissä on  tuo kanonisen RGD- motiivi templaattina. 

This manuscript will present a review of the RGD-containing disintegrin-like domain structures and the structural features responsible for their activity as antagonists of integrin function in relation to the canonical RGD template.

http://en.wikipedia.org/wiki/ADAM15 ADAM metallopeptidase domain 15

Tätä  proteiinia koodaa kromosomi 1.
Identifiers
Symbols	ADAM15; MDC15
External IDs	OMIM: 605548 MGI: 1333882 HomoloGene: 2829 GeneCards: ADAM15 Gene

Disintegriinejä alettiin löytää 1998 ja ensiksi kyyn myrkystä

Nonentsymaattisia disintegriinejä alettiin löytää 1998 kyyn myrkystä ja sitten muistakin proteiinilähteistä.

McLane MA, Sanchez EE, et al.  Disintegrins.

Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2004 Dec;4(4):327-55.

Department of Medical Technology, University of Delaware, Newark, DE 19716, USA.

TIIVISTELMÄ

• Parikymmentä vuotta (1998) on tiedetty että disintegriinejä on olemassa.  Niitä oli havaittu  kyyn myrkystä. Ne ovat pienimolekulaaristen , non-entsymaattisten  proteiinien, disintegriinien, perhe. 
• Niitten  panos solututkimuksessa on ollut tuntuva ja kauaskantoinen.
•  Disintegriinejä on käytetty  molekulaarsena   puitteena  eräitten tromboosin ja syövän estoterapioitten hahmotteluissa. 
•  Niitten sekvensoimisesta on saatu oivallusta proteiinien tuhatvuotisiin evoluutioihin.
•  Rekombinanttien  disintegriinimutanttien ja fuusioproteiinien   tuotanto  on tehnyt mahdolliseksi tutkia solun (C)  ja extrasellulaarisen matriksin (ECM) interaktioitten molekulaarisia mekanismeja.
•  Muista kuin kyyperäisistä proteiineista on  havaittu disintegriinin kaltaisia  molekyylejä  aivan   aivan nilviäislajeista ( slime mold)  ihmiseen (human) asti 
•  Solun sisäisiä signalointitapahtumia on pystytty selvittämään käyttämällä kyynmyrkyn disintegriinejä. Näihin  tapahtumiin kuuluu apoptoosi, motiliteetti, solun proliferaatio ja viruspatogeneesit. Disintegriinin sekvenssejä ( proteiinista tai geenistä) on asetettu mikrokupliin ja liposomeihin ja  on havaittu kahdessa hiirimallissa  niiden kohdentuvan neovaskularisoituneeseen endoteeliin ja metastaattisiin tuumoreihin.
•  Tämän  ( vuodelta 2004 peräisin olevan ) artikkelin tarkoituksena on valaista  disintegriini-proteiinien perhettä, jonka jäseniä on löydetty vuodesta 1998 alkaen ja  ja niiden käyttökelpoisuutta   terapeuttisissa ja teknisissä menetelmissä. ja teknisissä menetelmissä ymmärtämyksen lisääntyessä. 

Päivitys 10.4. 2o14

MMP-3 ja muita MMP 2010 aikaan

Matrixmetalloproteinaasit ja rheologia

(Tämä aihe  kuuluu Matrixmetalloproteinaasiblogiini, mutta MMP- kaskadi kylkii fibrinolyyttiseen kaskadiin, joten saa olla tässäkin.Karttaa pitää vuosi vuodelta täydentää)

LÖYTYY KARTTA vuodelta 2001, missä MMPs ja TIMP ovat jo mukana koagulaatiokaskadin kärhien kartoissa fibrinolyysin tien  kyljessä.
LÄHDE:
H. R. Lijnen.
 Matrix Metalloproteinases and Cellular Fibrinolytic Activity Center for Molecular and Vascular Biology, University of Leuven.2001 

Fibrinolyyttisen systeemin molekyylien ( plasminogeeni-plasmiini) kanssa on molekulaarisessa interaktiossa matriksin metalloproteinaaseja (MMPs) ja tämä interaktio vaikuttaa solujen fibrinolyysiin (sellulaariseen fibrinolyysiin). ESIMERKKINÄ MMP-3.

• MMP- 3 , Stromelysiini-1

Matrixmetalloproteiini MMP-3 generoi angiostatiinin kaltaista molekyyliä.
MMP-3 säätää alas plasmiinia ja plasminogeenia.
MMP-3 tekee spesifisen interaktion fibrinolyysin estäjien pääjoukkoon, kuten alfa2- antiplasmiiniin A2AP  ( mikä on fibrinolyysin pääestäjä fysiologisissa olosuhteissa).
Alfa2- antiplasmiini  (A2AP) pilkkoutuu MMP-3 vaikutuksesta). Kun alfa2-antiplasmiinin funktio väistyy , se johtaa paikalliseen plasmiinivälitteiseen proteolyysiin.

MMP-3 pilkkoo spesifisesti hydrolysoiden PAI:1:n ja inaktivoi sen ( plasminogeenin aktivaation estäjän on siis inaktivoitu, mikä vapauttaa fibrinolyysiä) .

Myös vitronektiiniin sitoutunut stabiili PAI-1 pilkkoutuu ja inaktivoituu eikä sitoudu vitronektiiniin, vaan inaktivoituu aivan kuten vapaakin PAI-1 ja kun se on pilkkoutuut, se PAI-1 pysty sitoutumaan enää vitronektiiniin ”konservoituakseen”.

Täten PAI-1 antiproteolyyttinen aktiivisuus alentuu. Se mahdollinen estävä efekti, mikä PAI-1- vitronektiinikompleksilla on soluadheesioon ja migraatioon, jäänee pois.

MMP-3 pilkkoo u-PA, urokinaasia, mutta ei vaikuta sen aktiivisuuteen.

MMP-3 generoi angiostatiinin kaltaista molekyyliä esiin plasminogeenista (fragmentti sisältää rinkulat 1- 4, joilla on soluihin kiinnittymisdomaani).

MMP-3 saattaa säätää alas soluun assosioituneen plasmiinin aktiivisuuden alentamalla aktivoituvan plasminogeenin (PLG) määrää vaikuttamatta u-PA aktiivisuuteen.

KOSKA MMP-3 tekee tällaiset interaktiot entsyymeihin, substraatteihin ja estäjiin fibrinolyyttisessä systeemissä, sillä lie osuutta soluperäiseen fibrinolyysisysteemin säätöön.

Geenivajehiirillä tehdyt tukimukset viittaavat siihen että MMP-komponenteilla on toiminnallista merkitystä neo-intiman muodostuksessa verisuoniperäisen vaurion jälkeen.

TERMEJÄ tässä asiassa on seuraavanlaisia:

alpha2-AP, alpha2-antiplasmin; alfa2 antiplasmiini ,A2AP
MMP, matrix metalloproteinase; matrixin metalloproteinaasi
PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; plasminogeeniaktivaattorin estäjä-1
PAI-2, plasminogen activator inhibitor-2; plasminogeeniaktivaattorin estäjä-2
ProMMP, proenzyme form of MMP; matrixmetalloproteiinin proentsyymi
SMC, smooth muscle cells; sileä lihassolu
TIMP, tissue inhibitor of MMP; matrixmetalloproteiinia estävä kudostekijä
t-PA, tissue-type plasminogen activator; kudostyyppinen plasminogeenin aktivaattori
u-PA, urokinase-type plasminogen activator; urokinaasityyppinen plasminogeenin aktivaattori
u-PAR, u-PA receptor; urokinaasityyppisen plasmiiniaktivaattorin reseptori
WT, wild-type; tavallinen koe-eläin
X-/- gene deficient. Koe-eläin, jolta jokin geeni poistettu

FIBRINOLYYTTINEN JÄRJESTELMÄ vastaa myös muistakin asioista kuin fibriinitähteitten poistamisesta verenkierrosta. Se omaa osuutta muissakin biologisissa prosesseissa kuten
Munasolun irtoaminen, ovulaatio (ovulation)
Alkionkehitys (embryogenesis)
Verisuonen sisäkerroksen kasvu (intima proliferation)
Angiogeneesi, verisuonten muodostus, ( angiogenesis)
Kasvaimet (tumorogenesis)
Ateroskleroosi (atherosclerosis)


Fibrinolyyttisen järjestelmän lisäksi on muita proteolyyttisiä systeemeitä kuten tässä kuvatut matriksin metalloproteinaasit tai – proteaasit (MMPs), muta siinä on kaskadin nimenä PROTEOLYYTTINEN KASKADI. Matriksin metalloproteaaseja (MMP)  ryhmitellään sen mukaan, mitä ainesta ne ovat hajoittamassa.

1. Kollagenaasit hajoittavat kollageenia (Collagenases)
MMP-1,( interstitial collagenase-1); interstitiaalisen kudoksen kollagenaasi-1
MMP-8, (neutrophil collagenase-2); neutrofiilien kollagenaasi, Kollagenaasi-2
MMP-13, (collagenase-3,)  kollagenaasi-3.
Nämä hajoittavat sidekudoksen kollageenia.

2. Gelatinaasit (Gelatinases)
MMP-2, (gelatinase A), gelatinaasi A
MMP-9, (gelatinase B), gelatinaasi B
Nämä hajoittavat kollageenilajeja IV, V, VII ja X, sekä elastiinia että denaturoitunutta kollageenia.

3. Stromelysiinit (Stromelysins)
MMP-3, (stromelysin-1), stromelysiini-1, josta oli  tässä aluksi kirjoitusta.
MMP-10, (stromelysin-2), stromelysiini-2

4. Matrilysiini (Matrilysin)
MMP-7, (matrilysin). Tämä hajoittaa proteoglykaanien ydinproteiineja, laminiinia, fibronektiinia, elastiinia, gelatiinia ja ei-helikaalista kollageenia.

5. Stromelysiini-3
MMP-11 (Stromelysin-3)  hajoitaa mm Kollageeni IV, aggrekaania, fibronektiiniä ja aminiinia

6. Elastaasi (Elastase)
MMP-12, (Macrophage metalloelastase). Tämä makrofagien metalloelastaasi hajoittaa liukenematonta elastiinia, muuttaa plasminogeenia angiostatiinin altaisiksi

On olemassa ainakin   28 jäsentä MMP-perheessä, matriksin metalloproteaasien perheessä, ja niistä 7 on nimeltään MT-MMP eli membraanityyppisiä matrix metalloproteaaseja.

MMP:t erittyvät zymogeeneinä ja solun ulkopuolella, extrasellulaarisesti, ne sitten aktivoituvat monilla proteinaaseilla esim. plasmiinilla.

Plasmiini aktivoi pro-MMPs-1,-3,-9,-10.-13 ainakin koeputkessa.
Plasmiini aktivoi proMMP-2 välituotetta.
u-PA hydrolysoi proMMP-2
MMP-9 aktivoitunee plasmiinista riippuvalla tai riippumattomalla mekanismilla
MMP:t ovat tavallaan eräänlainen laavailmiö: Mitä enemmän MMP:ta sitä enemmän MMP.tä. Tämä on positiivinen feedback nimeltään.. Usea aktivoitunut MMP pystyy aktivoimaan proMMP-muotoja.


MMP – ESTÄJÄT, INHIBIITTORIT
Miten voi estää matrixmetalloproteaaseja? 
 

TIMP
Matrixproteaasien kudosperäiset spesifiset estäjät ovat TIMP (Tissue inhibitors of MMPs)
Tunnetaan neljä TIMP-perheen jäsentä-. Useimmat sidekudossoluista  pystyy syntetisoimaan TIMP-1 molekyyliä. Makrofagikin pystyy sitä tekemään. TIMP-1 toimii kaikenkaltaisia kollagenaasi-, stromelysiini-ja gelatinaasiluokkia vastaan.

MMP- järjestelmän MERKITYS:

MMP-systeemi yksinään tai yhdessä plasminogeeni-plasmiinijärjestelmän kanssa osallistuu kudoksien plastiseen uudelleensorvaamiseen ( remodelling), mikä on - fysiologisissa tarkoissa säädellyissä mitoissaan - normaali ja hyvä asia eläväisten ja notkeitten, joustavien, liikkuvien ihmisten kunnossa pitämisessä.
Koska nyt proteolyyttinen kaskadi on voitu hahmotella, se pitää asettaa myös karttoihin jonnekin fibrinolyysisyysteemiä kylkimään. Tällainen kartta löytyykin internetistä.

( Nyt 28.12. 2012  sain Googlattua esiin H R Lijnenin oman artikkelin vuodelta 2001 ja siinä on kuvana esitetty hyvä peruskaava.   http://www.protein.bio.msu.ru/biokhimiya/contents/v67/full/67010107.html Kaikki muut  MMP-TIMP kaavat lievät  tämän  derivaatioita.
Tämä lähde on ensimmänen, missä näin MMP ja TIMP sijoitettuna rheologian kylkeen fibrinolyysin viereen- siis intravaskulaariset tapahtumat ja intrasellulariset tapahtumat kylkiytyivät suoniston ja verenkierron rheologian eduksi.

Kuva sanallisesti:
(Tapahtuma 1) PAI estää u-PA ja t-PA.
(Tapahtuma 2) t-PA ja u-PA aktivoi plasminogeenin plasmiiniksi.
(Tapahtuma 3) Plasmiini hajoittaa fibriinin.
(Tapahtua 4) Anti-plasmiini estää plasmiinia hajoittamasta fibriiniä tai aktivoimasta proMMP:
(Tapahtuma 5) ProMMP aktivoituu MMP:ksi plasmiinilla.
(Tapahtuma 6) MMP kehkeyttää lisää proMMP:sta MMP- muotoa ( amplifikaatio)
(Tapahtuma 7). MMP hajoittaa ECM, extra sellulaarista matriksia.
(Tapahtuma 8) TIMP estää MMP vaikutukset.

Muistiin 2007-11-21 16:14 , päivitys 8.5. 2010. Rheologiablogiin.

Päivitys 28.12. 2012 Tämä MMP perhe kasvaa edelleen, mutta tämä 2010 teksti saa olla ennallaan kuvaamassa vuoden 2010 ajattelua.

ADAMTS13 (Kr. 9) Miksi VWF tarvitsee metalloproteinaasin sorvausta? (Ellen Hanssonin väitöskirjasta suomennosta)

Identifiers
Symbols	ADAMTS13; 13; ADAM-TS; ADAM-TS13; ADAMTS-13; C9orf8; TTP; VWFCP; vWF-CP
External IDs	OMIM: 604134 MGI: 2685556 HomoloGene: 16372 GeneCards: ADAMTS13 Gene

Tässä kirjoitan suomennosta VWF proteiinista ja tästä käy ilmi, miksi ADAMTS13  on välttämätön sen muokkaajaksi.
Vuonna  1926 tohtori Erik von Willebrand kuvasi hyytymishäiriön  eräästä ahvenanmaalaisesta suomalaisesta perheestä ja tauti oli hemofiliasta poikkevaa laatua.  Myöhemmin tautia sitten sanottiinkin  von Willebrandin taudiksi, VWD.  Se osoittautui olevan tavallinen ja perinnöllisenä kulkeva hyytymishäiriö, jonka syynä oli  von Willebrand faktorin (VWF)  joko määrällinen tai laadullinen defekti.

Suuri VWF geeni kartoittuu  kromosomi 12:n lyhyeeseen haaraan ja se koodaa VWF monomeeriä.
Tätä monomeeriä syntetisoituu pääasiassa verisuonen sisäpinnalla, endoteelisoluissa ja jonkin verran myös megakaryosyyttisoluissa. Kun monomeeri on syntetisoitunut, se dimerisoituu  dimeeriksi. Sitten nämä tekevät multimerisaation ja muodostavat suuria multimeerisiä juosteita, jotka voivat olla ultraisoja. Multimeerejä joko erittyy tai niitä varastoituu Weibel-Palade (WP) kappaleina endoteelisoluihin tai megakaryosyyttien  alfa-granuloihin, joista ne sitten voivat stimuloituessa vapautua. Granuloihin varastoituneet VWF-multimeerit ovat suurempia kuin ne, joita jatkuvasti erittyy.  Suurin osa verenkiertoon erittyvästä VWF:sta on peräisin endoteelistä käsittäen  proteolyyttisesti pilkkoutuneita suurten multimeerien fragmentteja ja tämä viittaa siihen, että plasman VWF taustalla on määräävänä tekijänä säädelty  WP- kappaleitten vapautuminen verenkiertoon.  Ne isommat, joskus aivan ultaisot VWF-multimeerit ovat biologisesti vahvempia kuin pienemmät muodot ja todennäköisesti ne sijaitsevat WP- kappaleissa  välitöntä erittämistä varten valmiina, jos  suonivaurio  yllättäisi. ( siis  WP on valmiusmuoto, "äkkituppo"). Mutta verenkierrossa VWF multimeereja säätää ja sorvaa  pilkkoava entsyymi  ADAMTS13 (ADAM metallopeptidaasi jolla on trombospondiinin tyyppinen 1 motiivi, 13.   (Tästä on  edellinen  suomennos).

Von Willebrand faktori VWF on hemostaasissa välttämätön proteiini, koska sillä on tehtävää sekä primäärihemostaasissa verihiutaleen adheesiossa ja aggrekaatiossa sekä koagulaatiossa faktori FVIII kantajana.

Kun verisuonen seinämä on vaurioitunut, ultraisoja  VWF multimeerijuosteita vapautuu granuloista ja kiinnittyy  endoteelisoluihin ja kollageeniin, jota subendoteelimatriksista roikkuu esiin.
Sitten trombosyyttien adhesoitumista vauriokohtaan alkaa edistää  sitoutuminen, jonka  VWF tekee  trombosyytissä oleviin reseptoreihin

•  GP1b alfa  (Kompleksissa GP1b alfa-IX-V)

• ja integriiniin  alfa IIb beta 3 ( kompleksissa GP IIb-IIIa)

Jos suonitupessa on korkea virtaus  (high shear rate) , on sitoutuminen  VWF ja GPIb alfan  kesken välttämätön interaktio, joka pystyy linkitsemään trombosyyttejä vauriokohtaan.
VWF:n sitoutuminen mainittuihin reseptoreihin on välttämätöntä myös trombosyyttien aggrekoitumiselle ja trombin kasvulle.

VWF:n  toinen tehtävä hemostaasissa on , että se kantaa koagulaatiotekijää FVIII ja täten suojaa koagulaatiotekijää joutumasta proteiinia hajoittavaan vaikutukseen liian aikaisin ja samalla se on kuljettanut tämän tekijän suonivauriokohtaan..

Ainutlaatuinen   VWF- multimeerien ominaisuus on niiden  vastaavuus verisuonitupessa tapahtuvaan korkeaan virtaukseen, jolloin virtaus vaikuttaa, että niissä avautuu useampia  sitoutumiskohtia ja tämä lie se tekijä, mikä kiihdyttää trombosyyttireseptoreiden ja  ADAMTS13  proteaasin interaktioita

Plasman VWF on ollut laajalti tutkimuskohteena, kun on  selvitelty sen suhdetta  valtimotulpan muodostukseen.  Korkeat VWF pitoisuudet  näyttävät ennustavan   koronaaritautia
 ja  sitä vahvemmin, jos väestö  jo kuuluu  korkeaan riskiryhmään  yleisväestöön verrattuna. On vain harvoja tutkimuksia plasman vWF:sta iskemisen tulpan  suhteen mutta kaikenkaikkiaan niistä saadut tulokset viittaavat siihen, että  VWF on iskemisen tulpan ennusteena  parempikin kuin sepelvaltimotaudin ennusteena.  Yksilöitten kesken plasman VWF pitoisuudet vaihtelevat  laajalla normaalialueella ja niihin vaikuttaa sekä geneettiset että  ei-geneettiset tekijät. Kaksoistutkimuksista on havaittu, että geneettiset tekijät vaikuttavat  75%: sti VWF- tekijöitten plasmapitoisuuksien vaihteluun.  Eräs sellainen plasman VWF- pitoisuuksien determinanti on ABO veriryhmää koodaava geeni, samoin myös VWF geeni locus itsekin. Ei -geneettisilläkin tekijöillä  on vaikutuksia VWF pitoisuuksiin kuten iällä, tulehduksella ja diabeteksella.

Monissa koejärjestelyissä on saatu viitteitä siitä, että VWF osallistuu myös ateroskleroosin kehittymiseen. Esim. monet tekijät, jotka osallistuvat aterogeneesiin, aiheuttavat VWF-erittymistä.  Koeputkessa VWF näyttää stimuloivan sileitä lihassoluja proliferoitumaan, mikä on  eräs olennainen rakenneosa ateroskleroottisessa plakissa. Edelleen on havaittu in vivo kädellisten koemallissa lukuisia WP- kappaleita endoteelisoluissa niissä kohdin, missä on ateroskleroottisia leesioita.  Näihin tutkimuksiin perustuen  näyttää oletettavalta, että  von Willebrandin tautia potevilla henkilöillä olisi tiettyä suojaa ateroskleroosia vastaan Tätä hypoteesia tukee myös VWF-vajeisilla koe-eläinmalleilla tehdyt tutkimukset , mutta  tätä suojaavuutta  - päinvastoin- ei ole voitu havaita ihmisessä.

Suomennosta 27.12. 2012
LÄHDE:
Ellen Hansson. The hemostatic pathway in ischemic stroke Clinical studies of genetic variaion and plasma protein measurements. Introduction. S.22-3. VWF.
ISBN 978-91- 628-8518-2.

(Päivitystä 19.4. 2014  ) VWF on äkkitukkona ja valmiusvarana suotuisa molekyyli, koska se on erittäin rikkipitoinen ja  täten  tuppomateriaalina vaarattomampaa, plastisempaa, miltei jo  "hepariinin serkku" kuin   fibrinogeeniperäiset  hyytymät, sillä se samallla   tuottaa  hajotessaankin rikkipitoisuutta   paikalle ja nin antaa taustatukea  myös hemostaassin  sofistisen  varovasti  generoituvaa   fluiditeettia edistävien molekyylien  esille värväämiselle.  Rikkimolekyylin aineenvaihdunta ei ole kovin yksinkertaisesti  selitettävissä näiltä akuutin tapahtuman hetkiltä. Rikkiaineenvaihdunnan sulfaattiryhmien siirtelyssä  on     perusvitamiini  K-vitamiini osassa  tapahtumia,  mikä sinänsä on  asiaa valaiseva, mutta VWF   ei tarvinne suoraa   posttranslationaalista  K-vitamiinimuokkausta, kuten  osa hemostaassin tekijöistä..  Rikkiryhmien liikkuminen  hemostaasin tapahtumissa on kiinnostava). 

Katso seuraava  tieto  ADAMTS13 ja  vWf aiheesta :  19.10.2021.

ADAMTS13 löydettiin vuonna 1996. Von Willebrand faktoria pilkkova proteaasi. Kr. 9q34.

Vuonna 1996 tunnistettiin tämä ADAMTS13 proteaasi aivan kahdessa eri laboratoriossa. Se oli  entsyymi,  jota oli jo kauan koetettu  löytää, proteaasi, joka pilkkoi  Von Willebrand faktoria, isoa molekyyliä
 Muutama vuosi myöhemmin pystyttiin kuvaamaan ADAMTS13   geenisekvenssi ja niin todettiin tämän proteaasi-entsyymin koodautuvan geenistä ADAMTS13 kromosomissa 9q34.

• MUTAATIOT: Tutkijat osoittivat, että on koko joukko ADAMTS13 mutaatioitakin ja niistä voi tulla ADAMTS13 vajetta, jonka molekulaarisena mekanismina sitten ilmenee tautia TTP, tromboottinen trombosytopeninen purppura, veritautia.

•  Tromboottinen trombosytopeninen purppura (TTP)  . TTP on harvinainen häiriö, jolle on tyypillistä tromboottinen mikroangiopatia ja hemolyyttinen anemia, sillä  vahvasti vähentyneestä ADAMTS13 aktiviteetista  seuraa  von Willebrandtekijän  ultrasuurien  multimeerien kertymää. TTP veritaudissa  ADAMTS13 puute voi aiheutua joko ADAMTS13 geenimutaatiosta tai vasta-aineista, jotka estävät tämän entsyymiproteaasin aktiivisuuden.

• ADAMTS13 proteaasia syntetisoituu ja erittyy maksan tähtisoluista, mutta sitä on havaittu myös endoteliaalisissa soluissa ja muissakin kudoksissa, kuten aivoissa, sydämessä, haimassa, munuaisessa, pernassa, lisämunuaisissa, istukassa, lihaksessa, kohdussa ja kiveksissä.

• Hemostaasissa ADAMTS13 proteaasin päätehtävänä  on  spesifisesti pilkkoa VWF- molekyyliä ja siten estää liiallinen trombin muodostus suoniseinämän vauriokohdilla. Kun endoteeli on stimuloituna, vapautuu ultraisoja VWF-multimeerijuosteita ja ne ankkuroituvat endoteelin pintaan. Veressä kiertävät ADAMTS13 molekyylit linkkiytyvät VWF-ankkuriin kilpaillen muitten molekyylien, solujen , trombosyyttien  kanssa,  ja ADAMTS13 kiinnittyneenä VWF juosteisiin alkaa pilkkoa tätä  ultraisoa multimeeriä vähemmän aktiiveihin muotoihin.  Se pystyy pilkkomaan, vaikka veren virtausolosuhteet olisivat  jo menetetyt, mutta proteolyysi näyttää olevan kiihtyneempää, kun on virtauksen aiheuttamaa stressiä verisuoniputkessa, ehkä sen takia että tällainen  virtaus, avustaa paljastamaan  useampia ADAMTS13:lla   pilkkoutuvia kohtia. Ja toisaalta koska  ADAMTS13 ja VWF voivat esiintyä plasmassa samanaikaisesti ilman että VWF pilkkoutuu proteolyyttisesti, vaikuttaa todennäköiseltä, että suuri virtauksen aiheuttama stressi verisuoniputkeen tarvitaan, jotta niitten  interaktio olisi tehokasta

• Tämän ADAMTS proteaasin merkitys trombin muodostuksessa on tärkeä seikka , kuten  TTP- taudistakin näkee. Tutkijat ovat koettaneet selvittää, onko ADAMTS13 vaje ainutlaatuinen piirre TTP:taudille, vai ilmeneekö sitä fenotyyppisesti protromboottisissa potilaissakin. Todellakin eräissä harvoissa  tutkimuksissa on havaittu ADAMTS13 alentuneitten pitoisuuksien tai alentuneen aktiivisuuden assosioituvan sydäninfarktiin, kardiovaskulaariseen tautiin ja iskemiseen aivohalvaukseen.

• ADAMTS13 on  ehdotettu myöskin linkiksi tromboosin ja tulehduksen kesken.

 Koe-eläintutkimuksissa ADAMTS13-vaje johti lisääntyneeseen valkosoluaktiivisuuteen tulehtuneessa suoniseinämässä, mikä prosessi taas on riippuvainen VWF läsnäolosta.  Edelleen koe-eläimessä todettiin, että ADAMTS13 sääti alas  suoniperäisen tulehduksen ja vähensi plakkien muodostumista varhaisessa ateroskleroosissa.

Lisätietona ADAMTS13:n osuudesta tulehduksessa on saatu ihmisestä: Akuuttia systeemistä tulehdusta tai sepsistä sairastavilla  potilailla  ADAMTS13 aktiivisuus on alentunutta.

ADAMTS13:n suhteen poistogeenisestä hiirestä saatua on taas seuraava tieto: Tulehdussolut ovat  selvemmin aktivoituneina, infarktialue on laajempi ja neuronikuolema on huomattavampaa koe-eläinten aivohalvausmallissa näillä poistogeenisillä hiirillä verrattuna  wt (wild-type) hiiriin.

ADAMTS13 geenissä on havaittu aika iso joukko mutaatioita ja polymorfismia ja monet niistä näyttävät koskevan joko proteaasin synteesiä, sekreetiota, plasmapitoisuuksia tai aktiivisuutta.
Eräskin    alleeli Pro475Ser  liittyy huomattavasti vähentyneeseen ADAMTS13 aktiivisuuteen japanilaisessa väestössä, mutta tätä varianttia  ei taas ole havaittu Kaukaasiassa.  Mielenkiintoinen löytö on, että ADAMTS13 polymorfismin ja mutaation eri kombinaatiot voivat moduloida proteaasin erittymistä ilmenemistä ja aktiivisuutta in vitro ( koeputkiolosuhteissa) vaikka variantit yksikseen olisivat  toimintakyvyttömiä. Vaikka monilla  ADAMTS13 varianteilla on ilmeisiä funktionaalisia vaikutuksia on tehty hyvin harvoja tutkimuksia tämän geenin suhteista tavallisiin tromboottisiin tauteihin

Terminologia:
ADAMTS13
 lyhennys tarkoittaa
 ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 13 
VWF, Von Willebrand Factor 
Suomennosta  lähteestä Hansson Ellen. The hemostatic pathway in ischemic stroke. Clinial studies of genetic variation and plasma protein measurements.
Introduction. S.23-4. ISBN 978-91-628-8518-2
 I. Ellen Hanson, Katarina Jood, Staffan Nilsson, Christian Blomstrand, Christina Jern. Association between genetic variation at the ADAMTS13 locus and ischemic stroke. J Thromb Haemost, 2009 Dec;7(12):2147-49.
VIEW ARTICLE
Päivitys 19.4. 2014 

Flt3- Ligand , Dendriittisolut

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21788405

"Venonen" aivojen puolelle DC-soluista kiinnostuneille viruksillekin.

Myös etsittäessä jotain  terapiatietä  on Flt3/Flt3L järjestelmä tiukan tutkimuksen alaisena.
Aivoissa on hippocampus se alue, missä eniten expressoituu Flt3- reseptoria ja sen ligandiakin.  Flt3L funktioissa tärkeä on myös mikroglian differentiattiofaktorin tehtävä ja samalla  mikroglian aktivaation ja elossapysymisen stimuloiminen.  Matalat pitoisuudet Flt3 ligandia korreloi mikroglian kemokiinin MCP-1 mataliin pitoisuuksiin, mikä heijastaa mikroglian dysfunktiota.  kirjoittaa Mats Dehlin väitöskirjassaan.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19830741 

• Vuosi 1995  Flt3 liogandin  biologiasta ja kliinisestä sovelltuksesta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9371992
Lyman SD¹, Williams DE. Biology and potential clinical applications of flt3 ligand.

Curr Opin Hematol. 1995 May;2(3):177-81.

Flt3 ligandi kuuluu sellaisten kasvutekijöiden pikkuperheesen, jotka stimuloivat hematopoieettisten solujen kasvua. Muita tämän perheen jäseniä on Steel faktori, joka stimuloi mastsolujen kasvua, ), sekä kantasolufaktori ja kit-ligandi. Nämä proteiinit toimivat sitoutumalla ainutlaatuiseen tyrosiinikinaasireseptoriin ja aktivoimalla sen. Sekä flt 3 että Steel factori  voivat stimuoida varhaista progeniittorisolua tai kantasolua. Yksikseen mikään näistä tekijöistä ei ilmennä suurta biologista aktiivisuutta, mutta ne voivat toimia synergisesti monien muiden klooneja stimuloivien tekijiden ja interleukiinien kanssa. 

N'äiden kahden tekijän ero on  suhde mastsoluihin. Niitä flt3 ei stimuloi, joten ne eivät korvaa toisiaan.  vaan molempia tarvitan normaalihematopoieesiin.  On useita kliinisiä  tilanteita joissa  flt3 ligandi voi olla käyttökelpoinen,.

Vuosi 1999 Flt3 ligandi voi edistää makrofagien elossapysymistä ja erilaistumista ilman että myeloinen progeniittorisolu alkaa proliferoitua.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10210324 
 Nicholls SE¹, Winter S,et al. Flt3 ligand can promote survival and macrophage development without proliferation in myeloid progenitor cells.

Exp Hematol. 1999 Apr;27(4):663-72.

Flt3 ligand elicits a variety of effects on early hemopoietic progenitors by occupying its cognate receptor, Flt3, a member of the type III tyrosine kinase receptor family. The cytokines macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) and stem cell factor (SCF) bind to related members of this tyrosine kinase receptors family, c-fms and c-kit, respectively. The relative effects of the cytokines M-CSF, SCF, and Flt3L on the proliferation and development of the late myeloid progenitors granulocyte-macrophage colony-forming cells (GM-CFC) were investigated. Distinct biologic responses were stimulated by ligand binding to these different tyrosine kinase receptors in enriched GM-CFC. M-CSF stimulated GM-CFC to proliferate and develop into macrophages. SCF, on the other hand, stimulated GM-CFC to develop into neutrophils. Flt3 ligand had a relatively small proliferative effect on enriched GM-CFC compared to SCF and M-CSF and had no ability to either stimulate colony formation or synergize with these two cytokines in promoting DNA synthesis, colony formation, or expansion in liquid culture. Flt3 ligand, however, was capable of maintaining the clonogenic potential of GM-CFC and acted as an anti-apoptotic agent as assessed using the Annexin-V apoptosis assay. GM-CFC cultured in Flt3 ligand eventually formed macrophages and neutrophils in liquid culture. Labeling with the membrane-associated cell tracker dye PKH26 indicated that the majority of the enriched GM-CFC responded to Flt3 ligand by undergoing limited proliferation and macrophage development, whereas other cells survived but did not proliferate and differentiate into macrophages. Thus, Flt3 ligand promoted survival and stimulated development without proliferation in primary-enriched myeloid progenitor cells.

Vuonna  2000 lisätietoja rakenteen ja funktion suhteesta
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10881197

2010
Flt3L :n solunulkoisen domaanin eristys, funktion tutkiminen. 
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19693697

2012 DC- solujen kehitys Flt3 liganditeitse 
Flt3 Ligand-driven DC development http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22561458

 2014
Flt3 ligandia koodaa geeni hFlex , FLT3LG, FLT3L
Geeni sijaitsee kromosomissa 19q13.3
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2323
Viite  epigenetiikkaan.
 Dendriittisolut ovat avainaseman linkki luonnollisen immuniteetin ja adaptiivisen immuniteetin välillä tunnistamalla patogeeneja ja  valitsemalla  ( priming) patogeenispesifisen immuunivasteen . FLT3LG kontrolloi  dendriittisolujen kehitystä ja on erityisen tärkeä plasmosytoideille  dendriittisoluille ja CD8 positiivisille  dendriittisoluille   ja niiden CD103-positiivisille   kudosvastineille.

FL; FLT3L

Summary

Dendritic cells (DCs) provide the key link between innate and adaptive immunity by recognizing pathogens and priming pathogen-specific immune responses. FLT3LG controls the development of DCs and is particularly important for plasmacytoid DCs and CD8 (see MIM 186910)-positive classical DCs and their CD103 (ITGAE; MIM 604682)-positive tissue counterparts (summary by Sathaliyawala et al., 2010 [PubMed 20933441]).[supplied by OMIM, Jan 2011]

FLT3LG fms-related tyrosine kinase 3 ligand [ Homo sapiens (human) ] Gene ID: 2323, updated on 16-Apr-2014

Päivitetty 19.4. omia käsityksiä Flt3 ligandista.

Flt3 /Flt3-L ja nivelreuman tapahtumat (Mats Dehlinin väitöskirjasta)

Dehlin Mats väitöskirjasta:
Differentiation factor Fms-like tyrosine kinase 3 ligand is a modulator of cell responses in autoimmune disease.
ISBN 978-91-628-8393-5.
Väitös on ollut 10. helmikuuta 2012.  Otin kirjan silmäiltäväksi koska siinä mainitaan matrix metalloproteinaasit. MMPs reumaattisen nivelen yhteydessä.

"Intimaalinen synoviaalikerros joka on peittämässä  nivelen rustopintaa ja luuta, sisältää

makrofagin kaltaisia synoviaalisoluja, jotka erittävät proinflammatorisia sytokiineja (TNF-alfa, IL-1) aktivoiden  fibroblastin kaltaisia  synoviosyyttejä, jotka puolestaan erittävät IL-6, MCP-1 ja MMP- matrixmetalloproteaaseja  ja parakriinisin/autokriinisin verkostoin muokkaavat jatkuvan synoviitin.

Kehittyy neovaskularisoitunut synoviaalinen rintama, pannus, ja tuottaa nukkamaisia projektioita, joissa on invasiivista kasvua ja joka tuhoo rustoa ja luuta.

RUSTO ( cartilago) hajoaa synoviosyyttivaikutuksesta
RUSTOSOLUT, Kondrosyytit alkavat tuottaa suunnattomia määriä proteaaseja  sytokiinien IL-1, IL-17 ja TNF vaikutuksesta.

Osteoklastit  syövyttävät LUUTA ja niitä erilaistuu monosyyttisistä progeniittorisoluista RANKI ja M-CSF/Flt3-L signaaliteitten  vaikutuksesta.

Flt3-ligandin on osoitettu pitävän yllä osteoclastogeneesiä mobilisoimalla osteoklastien progeniittorisoluja ja syrjäyttämällä  M-CSF.(makrofagiklooneja stimuloivan faktorin).

Synoviummiljöö on hypoksinen ( vähähappinen) ja  angiogeneesiä ( verisunten uudismuodostusta) tapahtuu  RA nivelessä VEGF ja TNF edistäminä.

Sytokiinejä IL-6,- 12, -23 ja TGFbeeta on runsaasti ja ne edistävät Th1 ja Th17 solujen ( imusolujen)  differentaatiota.
Myös B-soluja) imusoluja)  aktivoivia (BAFF)  ja elossapitäviä tekijöitä tuottuu paikallisesti: APRIL(a proliferation inducing ligand).

• Kommenttini ( MMP järjestelmä on positiivisella feedbackilla toimiva, kun MMP:tä alkaa  kehittyä ne  lisäävät  MMPentsyymejä) "Mitä enemmä'n MMP:tä, sitä enemmän MMP:tä"

Mikä on Flt3 reseptorin ligandin  rooli reumanivelessä?
 Se varustaa paikalle myeloisia progeniittorisoluja läheisestä luuytimestä  kemotaktisesti ja stimuloi niitä proliferoitumaan ja differentioitumaan. Lisäksi Flt3- ligandi nivelessä  pitää yllä osteoklastien erilaistumista.

Entä itse reseptori?  Flt3, Miten se on paikanpäällä?
Ensinnäkin sen geeni on  genomisessa kromosomissa  13.
Tämä fms-kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (Flt3) on sellainen reseptori, joka esiintyy tavallisessa kantasoluprogeniittorissa  ja se on kriittisen tärkeä reseptori hematopoieesissa, solujen proliferaation säätelyssä ja erilaistumisessa.

Kasvutekijä Flt3 aktivoituu, jos siihen tulee liukoista ligandia, Flt3-L, mikä johtaa multipotenttien kantasolujen ja lymfoidisten progeniittorisolujen erilaistumiseen.

Ligandi  (Flt3-L) on  se homeostaattinen kasvutekijä, mikä toimii periferiassa  erilaistavana  tekijänä  dendriittisoluille . Tällaiset ominaisuudet  ovat saattaneet tutkijaryhmän paneutumaan syvällisemmin Flt3 (geenituotteen) ja Flt3-Ligandin järjstelmään.   Varsinkin reumataudissa  kasvutekijän Flt3-L rooli on puituna.

Päivitystä 19.4. 2014

Termi Fms- kaltainen tyrosiinikinaasi Flt3 reseptori. Hematopoieettisen solun säätely, AML, ALL

Selitys käsiteelle:   "fms-like "tyrosine kinase 3 Flt3

Official Symbol

FLT3provided by HGNC

Official Full Name

fms-related tyrosine kinase 3provided by HGNC

Primary source

HGNC:3765

Locus tag

RP11-153M24.3

See related

Ensembl:ENSG00000122025; HPRD:00635; MIM:136351; Vega:OTTHUMG00000016646

Gene type

protein coding

RefSeq status

REVIEWED

Organism

Homo sapiens

Lineage

Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo

Also known as

FLK2; STK1; CD135; FLK-2

Yhteenveto, Summary (suomennosta) 

• Tämä geeni koodaa III-luokan reseptorityrosiinikinaasia, joka säätelee hematopoieesia ( verisolujen muodostumista). Reseptoriin kuuluu solun ulkopuolinen domaani, joka on koostunut viidestä immunoglobuliinin kaltaisesta domaanista, yhdestä TM ( transmembraani-) alueesta ja solun sytoplasman puolisesta kaksiosaisesta kinaasialueesta , osien välissä  kinaasia kiinnittävä jakso.

• Reseptorin aktivoi solun ulkoiseen osaan kiinnittyvä  fms-kaltaiseen tyrosiinikinaasi3:n -ligandi ja se aiheuttaa plasmakalvossa homodimeerin muodostumisen ja  autofosforylaation reseptorissa. Aktivoitu reseptorikinaasi siten fosforyloi ja aktivoi moni ja differentaatiotaa sytoplasmisia vaikuttajamolekyylejä signaaliteissä, jotka koskevat luuytimen hemopoieettisten solujen  apoptoosia, proliferaatiota ja differentaatiota.

• Mutaatiot, jotka johtavat tämän reseptorin   konstitutiiviseen aktivoitumiseen, aiheuttavat akuuttia myeloista leukemiaa (AML) ja akuuttia lymfoblastileukemiaa(ALL). 

This gene encodes a class III receptor tyrosine kinase that regulates hematopoiesis. The receptor consists of an extracellular domain composed of five immunoglobulin-like domains, one transmembrane region, and a cytoplasmic kinase domain split into two parts by a kinase-insert domain. The receptor is activated by binding of the fms-related tyrosine kinase 3 ligand to the extracellular domain, which induces homodimer formation in the plasma membrane leading to autophosphorylation of the receptor. The activated receptor kinase subsequently phosphorylates and activates multiple cytoplasmic effector molecules in pathways involved in apoptosis, proliferation, and differentiation of hematopoietic cells in bone marrow. Mutations that result in the constitutive activation of this receptor result in acute myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia. [provided by RefSeq, Jul 2008]

• Selitys lyhennykselle fms : Kissan (Felix) sarkoomasta tunnistettu onkogeeni joka koodaa tyrosiiniproteiinikinaasia osana makrofagiklooneja stimuloivan tekijän mutatoitunutta reseptoria. 
  

  fms:
An oncogene, identified in a feline sarcoma, encoding a tyrosine protein kinase, as part of a mutant receptor for macrophage colony-stimulating factor.(18 Nov 1997)
Link: cancerweb.ncl.ac.uk/omd/
Päivitys 19.4. 2014 

Suuren vitamiini K2-lisän vaikutus nivelreuman ja luuston merkitsijöihin kuten MMP-3 ja CRP

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23124653 
 Ebina K, Shi K, Hirao M, et al.
itamin K2 administration is associated with decreased disease activity in patients with rheumatoid arthritis.Mod Rheumatol. 2012 Nov 6.V Department of Orthopaedics, Osaka University Graduate School of Medicine, 2-2 Yamadaoka, Suita, Osaka, 565-0871, Japan.

TIIVISTELMÄ(Suomennosta)

• Vitamiini K2 ( menakinoni; MK-n) on mainittu luun  osteoblastien  mineralisoitumisen ja osteoklastien apoptoosin yhteydessä, mutta myöskin  siinä apoptoosissa, mitä tapahtuu nivelreuman synoviaalisissa soluissa, vaikka K2 vitamiinin  kliininen teho nivelreumasairauden aktiivisuuteen onkin pysynyt  tuntemattomana. Tässä työssä tutkittiin  158 naispuoliselta reumapotilaalta ( keski-ikä 62.5 v)  K2 vitamiinivaikutuksia. Poissuljettiin ne, jotka saivat warfariinia, "biologics" tai teriparatidiä. 

 Päivittäinen vitamiini K2-annos oli  45 mg. 70:lle  potilaalle, joiden seerurumin ucOC  pitoisuudet  olivat yli 4,5 nanogramma/ml tai joilla BMD oli alentunut huolimatta muista  anti-osteoporoottisista lääkityksistä- katsomatta tässä reuman aktiivisuutta ollenkaan. 

Suoritettiin longitudinaalinen  (3 kk) tutkimus 52:lle potilaalle joille annettiin K2 vitamiinia muuttamatta ollenkaan heidän muita lääkkeitään

. VitK2 (45 mg/day) was administered in 70 patients with a serum undercarboxylated osteocalcin (ucOC) level of > 4.5 ng/ml or with decreased bone mineral density (BMD)  in spite of the treatment with other anti-osteoporosis medications, regardless of RA disease activity. A longitudinal study was conducted in 52 patients who were additionally treated with VitK2 without changing their other medications for three months.

 Poikkileikkaustutkimuksessa vertailtiin Vit K2-lisätöntä ryhmää (  n= 88) ja vitamiini K2 lisää saaneita ( N= 70) ja havaittiin, että K2-vitamiini lisän saaneilla oli  seuraavat matalammat arvot : seerumin CRP oli matalampi, samoin MMP-3 ja DAS28-CRP..
 3 kk seurantatutkimuksessa K2 vitamiinilisää saaneilla potilailla oli merkitsevästi laskenut CRP, MMP-3 ja DAS- CRP.

Johtopäätöksenä:
 Vitamiini K2 saattaa parantaa taudin aktiivisuuden  antaman  laboratorio-profiilin  ja  oireita osteoporoosin ohella  nivelreumataudin oireita..
VitK2 may have the potential to improve disease activity besides osteoporosis in RA.

KOMMENTTI:
Japanin kansallisruoka natto, fermentoitu soija, antaa paljon  erilaisia K2 vitamiineja. 
Keho tuotaa  K2 vitamiinia  orgaanispesifisesti  aktiivisti imeytyvästä K1 vitamiinista käsin.
 Paras K1 vitamiini ssadaan vihreistä vihanneksista ja kasvisöljyistä  suun kauta otettuna. siis ruokana., jolloin se siirtyy imuteitse periferiaan  rasvan mukana ja sitten  myöhemmin maksaan lisäsynteeseihin. Maksa itse tuottaa runsaasti pitkäketjuisia menakinoneja (MK-n)  kuten luusto.  Aivot tuottavat paikallista suht lyhytsivuketjuista   MK-4 tyyppiä 
Tietyisssä ruoissa  on menakinoneja kuten juustossa. Menakinonit imeytyvät passiivisti suolistosta. ja kulkeutuvat maksaan. Suolistobakteerit valmistavat myös menakinoneja ja ubikinoneja käyttäessään kuituja. Ne auttavat  bakteerien oman energian saamista.
K2 vitamiinin osuus ei ole niin tarkasti hahmotettu kuin K1 vitamiinin osuus. Tiedetään että K-vitamiinin tuma ( metylnaftokinoni) ilman sivuketjua on xenobioottinen ja erittyy kehosta nopeasti.
Tässä tutkimuksessa käytetty K2  annos on suuri, farmakologinen.
Päivitys 19.4. 2014

Metastasiini S100A4, Surviviini, Flt3, MMP-3 reumatologian alalla (M Erlandssonin väitöskirja nivelreumasta

M. Erlandssonin  väitöskirja  Göteborgissa.
http://rheumatology.oxfordjournals.org/content/early/2012/01/17/rheumatology.ker362.full
Erlandsson MC, Forslind K et al.  Metastasin S100A4 is increased in proportion to radiographic damage in patients with RA.
Rheumatology (Oxford). 2012 May;51(5):932-40. doi: 10.1093/rheumatology/ker362. Epub 2012 Jan 17.

 Department of Rheumatology and Inflammation Research,  Göteborg, Sweden.

 

 MAHDOLLISESTA UUDESTA  MARKÖÖRISTÄ  S100A4
Metastasiinin S100A4  määrittäminen nivelreuman  mahdollisena biologisena merkitsijänä

Tässä väitöstyössä tutkija selvittää, olisiko  metastasiinilla   merkitsijän arvoa nivelreumassa. Tutkittiin nivelreumapotilaita (N= 87) . Heillä oli ollut reumaa 2-44 vuotta. He olivat saaneet metotrexaattia ja infliximabia. Reumakuvat käsistä ja jaloista  oli otettu.
 S100A4 pitoisuudet analysoitiin  suhteessa 
röntgenologisiin reumamuutoksiin ,
reuman  kliinisen  aktiivisuuteen (DAS-28),
tulehdukseen ( IL-6, CRP, ESR),
 luun ja ruston merkitsijöihin (MMP-3 (Stromelysiini-1),
COMP,
I-tyypin kollageenin C-telopeptidiin  CTX-1)
 ja proto-onkogeeneihin kuten IGF-1 ja Flt3 ligandi.

Tuloksista:
S100A4:n korkeat pitoisuudet assosioituivat vaikeisiin röntgenologisiin reumamuutosmerkkeihin,
 infliximabille  vastaamattomuuteen,  infliximabivasta-aineitten esiintymiseen,  ja  korkeaan Flt3 ligandi-pitoisuuteen.

 Korkea S100A4 lukema  oli ennusteinen  infliximabihoidon  aikaiselle röntgenologiselle progredioitumiselle (pahenemiselle). Matalat S100A4 pitoisuudet liittyivät   hyvään  infliximabivasteeseen, kliiniseen  remissioon ja negatiiviseen reumatekijään RF.
S100A4 omasi korrelaatiota   surviviini tekijään (survivin, Survival-factor)).

Siis S100A4 pitoisuuksien nousu on suhteessa röntgenologisiin vaurioihin ja niiden pahenemisiin niverlreumassa. Havainto korrelaatiosta S100A4 ja surviviinin sekä Flt3 ligandin kesken viittaa siihen, että nämä proteiinit edustavat uutta merkitsijöitten ryhmää ( cluster), jotka  ovat  antavat prognoosia nivelreumapotilaan röntgenologisesta  pahenemisesta ja  huonosta vasteesta

 The finding of a correlation between S100A4 and survivin and Flt3 ligand suggests that these proteins may represent a new cluster of biomarkers predicting radiographic progression and poor treatment response in RA patients.

Päivitys 19.4. 2014 

ADAM-10, Disintegriini-MMP, anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi.

 ADAM-10 on anti-amyloidogeeninen alfa-sekretaasi

ADAM10 on sellainen  disintegriini ja metalloproteinaasi, joka estää  APP amyloidogeenisen peptidin amyloidipatologiaan johtavan tien. koska se on alfa-sekretaasi, pilkkoo  antiamyloidogeenisesti  tämänliukoisen sAPP prekursoriproteiinin. joka sitten häviää tuottamasta ongelmia.

LÄHDE: :
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20348102
 Lammich S, Buell D, et al. Expression of the anti-amyloidogenic secretase ADAM10 is suppressed by its 5'-untranslated region. J Biol Chem. 2010 May 21;285(21):15753-60. doi: 10.1074/jbc.M110.110742. Epub 2010 Mar 26. 

. German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE) and Adolf-Butenandt-Institute, Biochemistry, Ludwig-Maximilians-University

TIIVISTELMÄ

• Proteolyyttinen,  amyloidisen prekursoriproteiinin  (APP) normaali prosessointi alfa-sekretaasilla  estää täysin minkäänlaisen  abeetan muodostumista. (Vasta alfasekretaasitien kierto  muilla sekretaaseilla tuottaa abeetapätkiä., joita sitten on aivojen amyloideissa plakeissa AD- taudissa pääkomponenttina)   Alfa-sekretasiaktiivisuus  on AD- taudissa heikentynyttä. AD- eläinmalleilla alfasekretaasin eli ADAM-10:n , disintegraasin-metalloproteaasi 10:n  ylisuuriesiintymä estää amyloidisen patologian. 

 alpha-Secretase activity is decreased in AD, and overexpression of the alpha-secretase ADAM10 (a disintegrin and metalloprotease 10) in an AD animal model prevents amyloid pathology. 

•  Rkenteeltaan tämä entsyymi ADAM-10  on  444 nukleotidiä pitkä, ja siinä on hyvin GC-pitoinen 5´UTR ( translatoitumaton alue), jossa sijaitsee kaksi  ORF (upstresm open reading frame) 

ADAM10 has a 444-nucleotide-long, very GC-rich 5'-untranslated region (5'-UTR) with two upstream open reading frames

•  Koska monen translationaalisella kontrollijärjestelmällä säätyvällä  geenillä on  transkripteissään   samanlaisia 5´-UTR ominaisuuksia, tutkijat pohtivat , jos ADAM-10  expressoitumista kontrolloi translationaalisesti sen 5´-UTR.

Because similar properties of 5'-UTRs are found in transcripts of many genes, which are regulated by translational control mechanisms, we asked whether ADAM10 expression is translationally controlled by its 5'-UTR.

•  Tutkijat  osoittivat, että ADAM-10 5´-UTR repressoi ADAM-10 translatoitumistahtia

  We demonstrate that the 5'-UTR of ADAM10 represses the rate of ADAM10 translation.

•  Entä jos 5´-UTR- pätkä oli poissa? ADAM-10 proteaasin pitoisuus lisääntyi silloin merkitsevästi  eräissä soluviljelmäsoluissa, kun taas  sen mRNApitoisuudet olivat muuttumattomia. 

In the absence of the 5'-UTR, we observed a significant increase of ADAM10 protein levels in HEK293 cells, whereas mRNA levels were not changed. 

• Lisäksi tutkijat havaitsivat, että ADAM10:n  5´-UTR inhiboi lusiferaasireportterin  translatoitumista koeputkessa tehdyssä transkriptio-translaatiotestissä. 

Moreover, the 5'-UTR of ADAM10 inhibits translation of a luciferase reporter in an in vitro transcription/translation assay. 

•  ADAM10 5´UTR- alueen perättäiset deleetiot alueen ensimmäisessä puoliskossa  ilmentyivät  huomattavana lisääntymisena  ADAM10 proteiinin synteesissä ( soluviljelmässä) , mikä viitaisi  tuon kohdan sisältävän translaatiota estäviä elementtejä. 

Successive deletion of the first half of the ADAM10 5'-UTR revealed a striking increase in ADAM10 protein expression in HEK293 cells, suggesting that this part of the 5'-UTR contains inhibitory elements for translation.

•  Tutkijat havaitsivat myös alfasekretaasiaktiivisuuden lisääntymää ja  samalla alentuneita Abeeta pitoisuuksia soluviljelmissä, joissa ilmentyi sekä APP että 5´UTR-ADAM-10-deleetiokonstruktio  ( (5´´UTR- domaanin alkupuoliskon suhteen) 

Moreover, we detect an enhanced alpha-secretase activity and consequently reduced Abeta levels in the conditioned medium of HEK293 cells expressing both amyloid precursor protein and a 5'-UTR-ADAM10 deletion construct lacking the first half of the 5'-UTR. 

 JOHTOPÄÄTÖS: On ilmeistä, että ADAM-10 alfasekretaasin  5´-UTR domaanilla saattaa olla tärkeä osuus alfasekretaasin (ADAM-10)  ilmenemisen posttranslatorisessa säädössä ja siitä seuraten Abeeta produktiossa.

Thus, we provide evidence that the 5'-UTR of ADAM10 may have an important role for post-transcriptional regulation of ADAM10 expression and consequently Abeta production.

Suomennos 28.12. 2012   Päivitys  18.4. 2014

KASKADIKUVA: Miten verisuonen endoteelisolu pysyy stabiilina Perisyytti, endoteelisolu.

http://books.google.se/books?id=e9kCIepCNBsC&pg=PA196&lpg=PA196&dq=proMMP-ADAMs&source=bl&ots=Armqcfn0hg&sig=on3cWuGnnsFdnBX_1NZ_fwZ3t50&hl=sv&sa=X&ei=K6bHUNS7LvPU4QS294HoCw&sqi=2&ved=0CEgQ6AEwAw#v=onepage&q=proMMP-ADAMs&f=false

Katso artikkelin sivu  195. kuvassa on suonituppea enoteelisoluineen ja perisyyteineen, basaalimembraani näkyy myös.
Tämä on mielestäni paras kuva, joka täydentää MMP-TIMP kaskadia.  ADAMs mahtuu mukaan karttaan.   Jokin niistä esiintyy jonkin tietyn MMP:n kanssa  ja vaikuttaa proMMP välimuotoon aktivoiden MMP:ksi tyypillisellä sheddase-tekniikalla.
Päivitys 18.4. 2014 

Miten uudet verisuonet versovat endoteelistä ? Angiogeneesista

http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/78/2/203.full
Tässä on tosiaan pohdittavaa moneksi päiväksi.

 Endothelial sprouting and angiogenesis: matrix metalloproteinases in the lead

Next Section

Abstract

Sprouting angiogenesis is an invasive process that involves proteolytic activities required for the degradation of the endothelial basement membrane, cell migration with removal of obstructing matrix proteins, and generation of space in the matrix to allow endothelial cells to form a proper lumen.

 In the last decade it has become clear that besides these matrix-degrading properties, proteases exert additional, more subtle functions that play a key role in angiogenesis. These functions are discussed with specific emphasis on membrane type-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP), other MMPs, and the related ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase domain).

 Proteases modulate the balance between pro- and anti-angiogenic factors by activation and modification of growth factors and chemokines, ectodomain shedding with accompanied receptor activation, shedding of cytokines from membrane-bound precursors, and generation of (matrix) protein fragments that inhibit or activate angiogenesis. 

Furthermore, they participate in the recruitment of leukocytes and progenitor cells, which contribute to the onset and progression of angiogenesis. 

 Proteases facilitate the mobilization of progenitor cells in the bone marrow as well as the entry of these cells and leukocytes into the angiogenic area. 

The interaction between pericytes and the newly formed endothelial tubes is accompanied by silencing of MMP activities. 

 Better understanding of the various activities of proteases may be helpful in developing more specific inhibitors that could result in tailor-made modification of proteolytic activities in disease.

Keskinäisistä suhteista Solupinnan proteaasit ja solun erittämät proteaasit

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X11000801

• Solupintaproteaaseja  ovat

metalloproteinaasit ( disintegraasin kera) ADAMs
MT-MMPs (membraanityyppiset matrixmetalloproteinaasit)
Seriiniproteaasi , cell surface protease Seprase  kuten FAP-alfa, Fibroblast Activating protein alfa 

• Solun erittämiä proteaaseja ovat 

Metalloproteinaasit MMPs
ADAMTS (thrombospondiinimitiivinsa kera)
Seriiniproteaasi  uPA
Cysateiiniproteaasi Cathepsin



 http://circres.ahajournals.org/content/92/8/827/F3.large.jpg
Päivitys 18.4. 2014 

Lista löydetyistä ADAM- peptidaaseista, "sheddase" ja ADAMTS

http://en.wikipedia.org/wiki/A_disintegrin_and_metalloproteinase

 ADAM = "   Eräs Disintegriini ja metalloproteinaasi" ja se on peptidaasiproteiinien perhettä.
Se tunnetaan myös   adamalysiini -perheenä  tai
MDC-perheenä, metalloproteinaasien  ja  disintegriinien kaltaisena, kysteiinipitoisena.
Sitä  luonnehditaan sheddase- entsyymeihin kuuluvaksi, koska se  aiheuttaa  transmembraanisesti sijaitsevien proteiinien ulkopätkien  hilseilemistä, varisemista  erilleen,  solujen ulkopuolelle.
 Esimerkiksi ADAM10 pystyy sillä tavalla pilkkomaan HER2-reseptorin, jolloin  reseptori aktivoituu. (Kuvassa punainen saksen kohta näyttää  pilkkomistapahtuman)
On mahdollista, että terapeuttiset ADAM-estäjät voisivat  tehostaa  syövänvastaista terapiaa.
Nämä kategorisoidaan EC 3.4.24.46 entsyymeiksi.
Perheen jäsenten luettelo on alla.  Wikipedia-lähteessä on myös tämä reseptorin kuva.



ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase)^[1][2] is a family of peptidase proteins.^[3] It is also known as the adamalysin family or MDC family(metalloproteinase-like, Disintegrin-like, cysteine rich). ADAMs are classified as sheddases because they cut off or shed extracellular portions of transmembrane proteins. For example, ADAM10 can cut off part of the HER2 receptor, activating it.^[4] Therapeutic ADAM inhibitors can potentiate anti-cancer therapy.^{[citation needed]}
It is categorized under EC 3.4.24.46.
Family members are:

• ADAM2
• ADAM7
• ADAM8
• ADAM9
• ADAM10
• ADAM11
• ADAM12
• ADAM15
• ADAM17
• ADAM18 (=ADAM27)
• ADAM19
• ADAM20
• ADAM21 (=ADAM31)
• ADAM22
• ADAM23
• ADAM28
• ADAM29
• ADAM30
• ADAM33

Kts myös

• ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) family
• Ectodomain shedding
•  

  ADAMTS

  From Wikipedia, the free encyclopedia
  ADAMTS (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs) is a family of peptidases.^[1] 19 members of this family have been identified in humans. Known functions of the ADAMTS proteases include processing of procollagens and von Willebrand factor as well as cleavage of aggrecan, versican, brevican and neurocan. They have been demonstrated to have important roles in connective tissue organization, coagulation, inflammation, arthritis, angiogenesis and cell migration.^[2] Homologous subfamily of ADAMTSL (ADAMTS-like) proteins, which lack enzymatic activity, has also been described.^[3]
  Family members are:
  
• ADAMTS1
• ADAMTS2
• ADAMTS3
• ADAMTS4
• ADAMTS5 (=ADAMTS11)
• ADAMTS6
• ADAMTS7
• ADAMTS8 (or METH-2), an antiangiogenic^[4]
• ADAMTS9
• ADAMTS10
• ADAMTS12
• ADAMTS13
• ADAMTS14
• ADAMTS15
• ADAMTS16
• ADAMTS17
• ADAMTS18
• ADAMTS19
• ADAMTS20