ISBT 023 , MMPs reseptori CD44 on Indian veriryhmän antigeenin kantajamolekyyli.

CD44

From Wikipedia, the free encyclopedia

(Redirected from CSPG8)

Jump to: navigation, search

edit

CD44 molecule (Indian blood group)
PDB rendering based on 1poz.
[show]Available structures PDB 1poz, 1uuh, 2i83
Identifiers
Symbols	CD44; CDW44; CSPG8; ECMR-III; HCELL; IN; LHR; MC56; MDU2; MDU3; MGC10468; MIC4; MUTCH-I; Pgp1
External IDs	OMIM: 107269 MGI: 88338 HomoloGene: 508 GeneCards: CD44 Gene
[show]Gene Ontology Molecular function • molecular_function • receptor activity • collagen binding • hyaluronic acid binding Cellular component • cellular_component • integral to plasma membrane • external side of plasma membrane • membrane Biological process • ureteric bud branching • cell adhesion • cell-matrix adhesion • cell-cell adhesion Sources: Amigo / QuickGO
RNA expression pattern
More reference expression data
Orthologs
Species	Human	Mouse
Entrez	960	12505
Ensembl	ENSG00000026508	ENSMUSG00000005087
UniProt	P16070	P15379
RefSeq (mRNA)	NM_000610	NM_001039150
RefSeq (protein)	NP_000601	NP_001034239
Location (UCSC)	Chr 11: 35.12 - 35.21 Mb	Chr 2: 102.61 - 102.7 Mb
PubMed search	[1]	[2]

The CD44 antigen is a cell-surface glycoprotein involved in cell-cell interactions, cell adhesion and migration. In humans, the CD44 antigen is encoded by the CD44 gene.^[1]

Contents [hide] 1 Tissue distribution and isoforms 2 Function 3 Clinical significance 4 Interactions 5 References 6 Further reading 7 External links

Tissue distribution and isoforms

CD44 is expressed in a large number of mammalian cell types. The standard isoform, designated CD44s, comprising exons 1–5 and 16–20 is expressed in most cell types. CD44 splice variants containing variable exons are designated CD44v. Some epithelial cells also express a larger isoform (CD44E), which includes exons v8–10.^[2]

Function

CD44 is a receptor for hyaluronic acid and can also interact with other ligands, such as osteopontin, collagens, and matrix metalloproteinases (MMPs). CD44 function is controlled by its posttranslational modifications. One critical modification involves discrete sialofucosylations rendering the selectin-binding glycoform of CD44 called HCELL (for Hematopoietic Cell E-selectin/L-selectin Ligand). The HCELL glycoform was originally discovered on human hematopoietic stem cells and leukemic blasts,^[3][4][5][6] and was subsequently identified on cancer cells.^{[7][8][9][10][11]} HCELL functions as a "bone homing receptor", directing migration of human hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells to bone marrow.^[5] Ex vivo glycan engineering of the surface of live cells has been used to enforce HCELL expression on any cell that expresses CD44.^[12] CD44 glycosylation also directly controls its binding capacity to fibrin and immobilized fibrinogen.^[13][14]
This protein participates in a wide variety of cellular functions including lymphocyte activation, recirculation and homing, hematopoiesis, and tumor metastasis. Transcripts for this gene undergo complex alternative splicing that results in many functionally distinct isoforms, however, the full length nature of some of these variants has not been determined. Alternative splicing is the basis for the structural and functional diversity of this protein, and may be related to tumor metastasis. Splice variants of CD44 on colon cancer cells display sialofucosylated HCELL glycoforms that serve as P-, L-, and E-selectin ligands and fibrin, but not fibrinogen, receptors under hemodynamic flow conditions pertinent to the process of cancer metastasis. CD44 gene transcription is at least in part activated by beta-catenin and Wnt signalling (also linked to tumour development).

Clinical significance

The protein is a determinant for the Indian blood group system. ISBT 023

• CD44, along with CD25, is used to track early T cell development in the thymus.

• CD44 expression is an indicative marker for effector-memory T-cells. Memory cell proliferation (activation) can also be assayed in vitro with CFSE chemical tagging.

In addition, variations in CD44 are reported as cell surface markers for some breast and prostate cancer stem cells.^[15] and has been seen as an indicator of increased survival time in epithelial ovarian cancer patients.^[16]
Endometrial cells in women with endometriosis demonstrate increased expression of splice variants of CD44, and increased adherence to peritoneal cells.^[17]
CD44 variant isoforms are also relevant to the progression of head and neck squamous cell carcinoma.^[18][19]
Monoclonal antibodies against CD44 variants include bivatuzumab for v6.

 Interactions

CD44 has been shown to interact with:

• ARHGEF1,^[20]
• fibrin and immobilized fibrinogen.^[13][14]
• Fibronectin,^[21]
• FYN,^[22]
• Lck,^[22][23]
• selectins,^[9][10][11] and
• Src.^[24]

ISBT 023 Veriryhmä Indian. CD44 tekee myös interaktiota MMP proteinaaseihin

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22462102

Immunohematology. 2011;27(3):89-93.( Author: Xu Q¹.)The Indian blood group system.

ISBT 023, Indian veriryhmä. 

 Symboli IN. Geeni  CD44. Sijainti Kr. 11p13. 

• The Indian blood group system.

Tiivistelmä

Indian veriryhmäjärjestelmä (ISBT 023)  käsittää kaksi antiteettistä antigeeniä In(a) (IN1), joka  on lähes 10 % arabiväestöistä ja 3%.ssa  Bombayn intialaisista  ja sen alleeli on antigeeni In (b) (IN2) ja sitä on  suurella insidenssillä kaikissa väestöissä. Vuonna 2007  tunnsitettiin kaksi uutta kokrkean insidenssin antigeeniäå IN veriryhmästä, nimittäin IN3 (INFI) ja IN4 (INJA). Tämän systeemin antieenit sijaitsevat CD44:ssä, joka on  kalvon kerran läpäisevä glykoproteiini ja sitä koodaa geeni CD44 kromosomsita 11 asemasta p13.  CD44:n biologinen funktio on toimia leukosyyttein kotiutusreseptorina  (leukocyte homing receptor)  ja soluadheesiomolekyylina (CAM) .

Polymorfia In(a) ja In(b) edustaa  252G- C  substituutiota CD44:ssä, mikä koodaa aminohappotasossa R46P  ( arginiini 46 proliini ). ja IN3 ja IN4 puute johtuu CD44 geenin  homotsygoottista  mutaatiosta, josta koodautuu rakenneaminohappoja seuraavasti: H85Q  ( histidiini 85 glutamiini) ja T163R  ( threoniini 163  arginiini) .

 Korkean  esiintymistiheyden antigeeniä  AnWj ei ole  katsottu  kuuluvaksi Indian veriryhmäjärjestelmään, mutta se sattuu  joko  sijaitsemaan CD44 isoformissa tai olemaan  siihen läheisesti assosioituneena.

• Abstract. The Indian blood group system (ISBT: IN/023) consists of two antithetical antigens: In(a) (IN1), which is present in approximately 10 percent of some Arab populations and in 3 percent of Bombay Indians, and its allelic antigen In(b) (IN2), an antigen of high incidence in all populations. In 2007, two new high-incidence antigens were identified as belonging to the IN blood group system, namely IN3 (INFI) and IN4 (INJA). The antigens in this system are located on CD44, a single-pass membrane glycoprotein that is encoded by the CD44 gene on chromosome 11 at position p13. The biologic function of CD44 is as a leukocyte homing receptor and cellular adhesion molecule. The In(a) and In(b) polymorphism represents a 252G>C substitution of CD44, encoding R46P, and lack of IN3 and IN4 results from homozygosity for mutations encoding H85Q and T163R in the CD44 gene. The high-frequency antigen AnWj (901009) has not been assigned to the Indian system, but either is located on an isoform of CD44 or is closely associated with it.

PMID:

22462102

[PubMed - indexed for MEDLINE]

CD44  molekyylistä: Tällä on useita tunnettuja nimiä.

LÄHDE:   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/960

IN; LHR; MC56; MDU2; MDU3; MIC4; Pgp1; CDW44; CSPG8; HCELL; HUTCH-I; ECMR-III

Tiivistelmä:  CD44 geenin koodaama proteiini on pintaglykoproteiini, joka osallistuu  solu-solu (C-C ) interaktioihin , soluadheesioon ja migratioon.  Se on hyaluronaanireseptori (HA reseptori)  ja voi myös tehdä interaktion toisiin ligandeihin kuten osteopontiiniin, kollageeneihin ja matrixmetalloproteinaaseihin (MMPs). Tämä proteiini osallistuu laajalti solufunktioihin ja niihin kuuluu lymfosyyttien aktivoiminen, uudelleen kierrättäminen ja  kohdentaminen, hematopoieesi ja tuumorin metastasoituminen. Tämän geenin transkriptit  käyvät läpi  monimutkaisen alternatiivin luennan, joka johtaa moniin funktionaalisesti  selkeästi toisistaan erottuviin isoformeihin. Mutta näitten varianttien taustalla olevaa  kokopituista luentaa ei ole  määritetty. Vaihtoehtoisluenta  on perustana rakenteelliselle ja funktionaaliselle diversiteetille tässä proteiinissa  ja siinä saattaa olla korrelaatiota tuumorin metastasoitumiseen.  Suomeksi  27.5. 2015

• Summary The protein encoded by this gene is a cell-surface glycoprotein involved in cell-cell interactions, cell adhesion and migration. It is a receptor for hyaluronic acid (HA) and can also interact with other ligands, such as osteopontin, collagens, and matrix metalloproteinases (MMPs). This protein participates in a wide variety of cellular functions including lymphocyte activation, recirculation and homing, hematopoiesis, and tumor metastasis. Transcripts for this gene undergo complex alternative splicing that results in many functionally distinct isoforms, however, the full length nature of some of these variants has not been determined. Alternative splicing is the basis for the structural and functional diversity of this protein, and may be related to tumor metastasis. [provided by RefSeq, Jul 2008]

( ISBT 024 )Veriryhmtekijä OK EMMPRin indusoi matrixmetalloproteinaaseja

ISBT 024 , OK veriryhmä, Geeni BSG; CD147, EMMPRin ( indusoi MMP)

LÄHDE:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gv/rbc/xslcgi.fcgi?cmd=bgmut/systems_info&system=ok

Suomennosta 27.5. 2015  (Tämä on myös MMP blogissa)

Ok Blood Group System  OK Gene locus - BSG (basigin)

Alleles

Johdanto. Ok^a antigeeni kuvattiin vuonna 1979 ja nimettiin potilaan perheen mukaan. OK veriryhmäjärjestelmä muokattiin 1999. Tähän mennessä on nollafenotyyppiä OK(a-) havaittu vain kahdeksasta japanilaissuvusta. Täten näyttää Ok^a antigeenin esiintymä maailmassa olevan  lähes 100%. Tällä antigeenillä on monta tunnettua nimeä: Basigin (BSG), EMMPRin (extrasellulaaristen matixmetalloproteinaasien indusoija) , M6 leukosyyttiaktivaatioantigeeni ja CD147. 

Linkki:  High glykoforminen muoto indusoi mmp)  http://www.spandidos-publications.com/or/32/3/1156 

CD147 kuuluu immunoglobuliinien suurperheeseen (IgSF). Se on yhden kerran kalvon läpi menevä tyypin I glykoproteiini, jossa on 269 aminohappoa ja kolme mahdollista N-glykosylaatiokohtaa. Kypsä proteiini on 259 aminohappoa pitkä ja sen koko on 35- 60 Kd. Extrasellulaarinen domaani on 167 aminohappoa ja siinä sijaitsee kaksi immunoglobuliinin sukuista domaania. BSG- geeni on järjestäytynyt 7 exoniin, joiden yhteispituus on 1,8 kb.

• Introduction. The Ok^a antigen was described in 1979 and named after the family of the patient. The OK blood group system was established in 1999. To date, the null phenotype (Ok(a-)) has been found in eight Japanese families only. Therefore the incidence of the Ok^a antigen in the world populations seems to be close to 100%. The antigen for the OK blood group system is known by several names: Basigin (BSG), EMMPRIN (extracellular matrix metalloprotein inducer), M6 leukocyte activation antigen, and CD147. It is a member of the immunoglobulin superfamily. It is a single pass type I glycoprotein, of 269 amino acids (predicted) with three potential N-glycosylation sites. The mature protein is 259 amino acids long and the size on SDS gels is 35-60 Kd . The extracellular domain, of 187 amino acids contains two immunoglobulin-related domains. The BSG gene is organized in 7 exons whose total length is 1.8kb.

Proteiinifunktiot. Arvellaan, että Basigin sitouduttuaan tuntemattomaan ligandiin tuumorin fibroblasteissa stimuloi kollagenaasin tuotantoa ja muita extrasellulaarisia MMP entsyymejä tehostaen solujen invaasiota ja metastasointeja.

• Function of proteins. It is thought that Basigin upon binding to an unknown ligand on tumor fibroblasts, stimulates the production of collagenase and other extracellular matrix metalloproteinases, thereby enhancing cell invasion and metastases.

Kudosjakauma. Ilmenee alkiokudoksessa ja aikuiskudoksissa. Munuaiskuoren ja ytimen epiteelissä, haiman rauhassoluissa, ruokatorvessa, kohdunsuussa, kiveksessä, ihossa, sileässä lihaksessa, neuraalisissa soluissa, etuaivoissa, pikkuaivoissa.

• Tissue distribution. Expressed in embryonic and adult tissues. Epithelium in kidney cortex and medulla, liver, acinar cells of the pancreas, trachea, cervix, testes, colon, skin, smooth muscle, neural cells, forebrain, cerebellum

Tautiliitymä. Granulosyyteissä kohoaa expressio reumassa ja reaktiivisessa artriitissa. Saattaa olla yhteyksiä tuumorien metastasoimiseen.

• Disease association. Expression on granulocytes is increased in rheumatoid and reactive arthritis. May be involved in tumor metastases.

About the alleles The polymorphic forms of Basigin, the antigen of the OK blood group system, have been shown to occur in eight Japanese families, whose red cells exhibit the Ok(a-) phenotype. Mutations were established in DNA from three Japanese donors: two sisters and an unrelated individual (Spring et al.).

In the list of alleles, the sequence acc. no. L10240 is taken as reference (codon one for M starts at nt. 15); it is the sequence of Ok^a EMPIRIN (same as Basigin) mRNA.

Other database IDs and links

NCBI genes

682

Veriryhmän ISBT 025 Raph osuus MMP järjestelmässä. . CD151 aktivoi MMP kaskadia

http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

ISBT 025. Raph veriryhmäjärjestelmä. Geeni CD151. Kr. 11p15.5

LÄHDE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gv/mhc/xslcgi.cgi?cmd=bgmut/systems_info&system=raph

Raph Blood Group System  Symbol RAPH; Gene locus – CD151 Alleles

Johdanto. MER2 antigeeni määrittää Raph veriryhmäjärjestelmän. (2003). Tämä antigeeni sijaitsee CD151 glykoproteiinissa, joka kuuluu tetraspaniini-proteiinien superperheeseen (TM4SP). Tetraspaniini- nimi tulee siitä, että proteiineilla on neljä konservoitua transmembraanista (TM)  jaksoa rakenteessaan. Proteiinia luonnehdittiin ensiksi trombosyyttipinnoista (GP27), mutta nykyisellään sitä on havaittu laajasti eri kudoksista ja myös punasolupinnoista. Se on adheesiomolekyyli. Kts kuva. http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html

 

• Introduction. MER2 antigen defines the Raph blood group system. As shown recently by Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) the antigen is located on CD151 glycoprotein which is a member of the four-transmembrane (TM4SF, tetraspanins) superfamily of proteins (show four conserved transmembrane domains). The protein was first characterized on platelet surface (GP27) but, has now been shown to have a wide tissue distribution and is also expressed on the surface of erythrocytes. It is an adhesion molecule.

Geenit. Geeni kromosomissa 11p15.5 on järjestäytynyt 8 exoniin ja on kooltaan 4.3 kb. Exonit 2-8 koodaavat proteiinin.

• The genes. The gene on chromosome 11p15.5 is organized in 8 exons and spans 4.3 kb; exons 2-8 encode the protein.

Proteiinien funktio. Tämä  proteiini tekee interaktion integriineihin ja laminiiniin osallistuessaan soluadheesioon, proliferaatioon ja erilaistumiseen. Se saattaa osallistua munuaisglomeruluksen ja glomerulaarisen peruskalvon rakenteeseen ja kehitykseen. Syöpäsoluissa tämä proteiini lisää motiliteettia, invaasiota ja metastasointia.(Osuus eri  syövissä ja liittymä MMP järjestelmään ( Kirjoitan tästä enemmän MMP blogiin myöhemmin suomennosta, joka   on mainittu  linkissä  http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/CD151ID967ch11p15.html )

• Function of proteins. Interacts with alpha-beta integrins and laminin participating in cell adhesion, proliferation and differentiation; may be involved in the structure and development of the glomerulus and the glomerular basement membrane in man. In cancer cells enhances cell motility, invasion and metastasis.

Kudosjakauma. Proteiinia ilmenee monissa kudoksissa kuten epiteelissä, endoteelissä, lihaksessa, munuaiskeräsissä ja munuaistiehyeissä, Schwannin soluissa ja dendriittisoluissa,, fibroblasteissa ja muissa solulinjoissa.

• Tissue distribution. Expressed in many tissues including epithelium, endothelium, muscle, renal glomeruli and tubules, Schwann and dendritic cells; fibroblasts and other cell lines.

Tautiliittymä. Eräillä yksilöillä keho ei pysty ilmentämään täyspituista CD151 proteiinia ja heillä on havaittu glomerulonefriittiä ja munuaisentoiminnan häiriötä.

• Disease association. Failure to express full lenght CD151 was shown to be associated in some individuals with glomeluralonephritis and renal failure (Crew et al., Blood, 2004 104 2217-2223).

Alleeleista. Raph veriryhmä määräytyy yhdestä antigeenista MER2 . Sen kantajaproteiini CD 151 tunnisettiin vuonna 2003 ja sitä on useimmilla ihmisillä. Jos tämä on mutatoitunut proteiini,  yksilöt ovat MER2 negatiivisia. Heillä voi esiintyä munuaisen toiminnan vajautta  ja progressiisivtä kuuroutta, koska   myös simpukassa on samantapaisia  erikoisia "verisuoniglomeruluksia" kuin munuaisissa joiden glomerulusen peruskalvossa CD151 on tärkeä.)

• About the alleles The Raph blood group system is defined by a single antigen MER2, first recognized by a monoclonal antibody MER2. The antigen is expressed on erythrocytes of about 92% of Caucasians but the level of expression of MER2 varies among individuals; the remaining 8% of individuals are MER2 negative.

   Crew et al. (Blood, 2003, 102, p4a) identified CD151 as the protein that carries the MER2 antigen. Sequencing of CD151 gene in four MER2 negative individuals who produced alloanti-MER2, identified specific mutations, one of which, resulting in a frameshift and truncation of the protein, occurred in three patients with renal failure. In the list of alleles the sequence acc. no. BT007397 is taken as reference.

 

ADAMTS15 antiangiogeeninen ja syöpää rajoittava Tarvitse syndecan-4 myötävaikutuksen

Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):E14-26. doi: 10.1002/ijc.29129. Epub 2014 Aug 18.

Metalloproteinase-dependent and -independent processes contribute to inhibition of breast cancer cell migration, angiogenesis and liver metastasis by a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-15.

Kelwick R¹, Wagstaff L, Decock J, Roghi C, Cooley LS, Robinson SD, Arnold H, Gavrilović J, Jaworski DM, Yamamoto K, Nagase H, Seubert B, Krüger A, Edwards DR.

Author information

Abstract

The ADAMTS proteinases are a family of secreted, matrix-associated enzymes that have diverse roles in the regulation of tissue organization and vascular homeostasis. Several of the 19 human family members have been identified as having either tumor promoting or suppressing roles.

We previously demonstrated that decreased ADAMTS15 expression correlated with a worse clinical outcome in mammary carcinoma (e.g., Porter et al., Int J Cancer 2006;118:1241-7). We have explored the effects of A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin motifs-15 (ADAMTS-15) on the behavior of MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cells by stable expression of either a wild-type (wt) or metalloproteinase-inactive (E362A) protein.

No effects on mammary cancer cell proliferation or apoptosis were observed for either form of ADAMTS-15. However, both forms reduced cell migration on fibronectin or laminin matrices, though motility on a Type I collagen matrix was unimpaired.

 Knockdown of syndecan-4 attenuated the inhibitory effects of ADAMTS-15 on cell migration.
 In contrast to its effects on cell migration, wt ADAMTS-15 but not the E362A inactive mutant inhibited endothelial tubulogenesis in 3D collagen gels and angiogenesis in the aortic ring assay. 

In experimental metastasis assays in nude mice, MDA-MB-231 cells expressing either form of ADAMTS-15 showed reduced spread to the liver, though lung colonization was enhanced for cells expressing wt ADAMTS-15.

 These studies indicate that extracellular ADAMTS-15 has multiple actions on tumor pathophysiology. Via modulation of cell-ECM interactions, which likely involve syndecan-4, it attenuates mammary cancer cell migration independent of its metalloproteinase activity; however, its antiangiogenic action requires catalytic functionality, and its effects on metastasis in vivo are tissue niche-dependent.

MMP3/Plasminogen kaskadi

proMMP-9 aktivoituu plasmiini/MMP-3 kaskadilla tuumorisolumallissa (1999)

LÄHDe: 

Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 30;878:372-87. Activation of proMMP-9 by a plasmin/MMP-3 cascade in a tumor cell model. Regulation by tissue inhibitors of metalloproteinases.

Hahn-Dantona E¹, Ramos-DeSimone N, Sipley J, Nagase H, French DL, Quigley JP.

Tiivistelmä,, Abstract

•  Tutkijat halusivat katsoa, miten MMP-9 aktivoituu solujärjestelmässä, jossa oli ihmisen tuumorisoluja, jotka oli indusoitu erittämään  200-kertaisia MMP-9 pitoisuuksia. 
• Erittyneet TIMP- pitoisuudet pysyttelivät  suhteellisen  vakioisena. kuitenkin. Katsottiin MMP-9 zymogeenin (proentsyymin)  suhde aktiiviin entsyymiin  vahvojenkin aktivoijien läsnäollessa,  endogeenisen MMP-9 ja TIMP:in välinen súhde saneli, miten  aktivaatio satoi progredioida- molaarisessa suhteessa. Kun  mollaarinen suhde  MMP-9/TIMP oli 1.0 , MMP-9 aktivaatio alkoi progredioitua muta vain interaktioon käyvän pproteaasin  kaskadin   kautta ja siinä oli mukana plasmiini ja stromelysiini 1 (MMP-3). 
• Plasmiini, jota oli kehkeytynyt  endogeenisella aktivaatorilla  (uPA)   ei ole mikään tehokas pro-MMP-9:n aktivoija. Mutta plasmiini on  kuitenkin hyvin tehokas generoimaan aktiivia MMP-3  exogeenisesti lisätystä proMMP-3  zymogeenista.
• Aktivoitunut MMP-3-  kun sen pitoisuus ylittää TIMP-pitoisuuden , muuttuu proMMP-9:n  vahvaksi aktivoijaksi. Viljelmässä, jossa jo on aktivoitunutta MMP-3, ei nyt  enää tarvitakaan   plasminogeeniä ja proMMP-3 lisää, vaan  aktiivi MMP-3  johtaa  suoraan endogeenisen proMMP-9:n aktivoitumiseen. 
• Aktivoitunut MMP-9 vahvistaa  kudossolujen invasiivista fenotyyppiä, koska niiden kyky  mennä basaalikalvon poikki on merkitsevästi  lisääntynyt zymogeeniaktivaatiosta. 
• Tämä    kudoksen uudelleenmuodostuskyvyn vahvistuma  johtuu MMP-9 aktivaatiosta, mikä  tuli osoitettua käyttämällä  spesifisiä anti- MMP-9- blokeeraavia immunoklonaalisia vasta-aineita.

To examine MMP-9 activation in a cellular setting we employed cultures of human tumor cells that were induced to produce MMP-9 over a 200-fold concentration range (0.03 to 8.1 nM). The secreted levels of TIMPs in all the induced cultures remain relatively constant at 1-4 nM.

 Quantitation of the zymogen/active enzyme status of MMP-9 in the cultures indicates that even in the presence of potential activators, the molar ratio of endogenous MMP-9 to TIMP dictates whether proMMP-9 activation can progress.

When the MMP-9/TIMP ratio exceeds 1.0, MMP-9 activation progresses, but only via an interacting protease cascade involving plasmin and stromelysin 1 (MMP-3). Plasmin, generated by the endogenous plasminogen activator (uPA), is not an efficient activator of proMMP-9. Plasmin, however, is very efficient at generating active MMP-3 from exogenously added proMMP-3.

 The activated MMP-3, when its concentration exceeds that to TIMP, becomes a potent activator of proMMP-9. Addition to the cultures of already-activated MMP-3 relinquishes the requirement for plasminogen and proMMP-3 additions and results in direct activation of the endogenous proMMP-9. The activated MMP-9 enhances the invasive phenotype of the cultured cells as their ability to transverse basement membrane is significantly increased following zymogen activation. That this enhanced tissue remodeling capability is due to the activation of MMP-9 is demonstrated through the use of a specific anti-MMP-9-blocking monoclonal antibody.

PMID:

10415742

[PubMed - indexed for MEDLINE]

Katson korrelaatiota MT perheenjäsenten ja MMP perheenjäsenten kesken

Mitä ilmenee keuhkosyövässä, josa  on ollut cadmiumaltistusta?

Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Dec 1;273(2):281-8. doi: 10.1016/j.taap.2013.06.013. Epub 2013 Jun 26.Chronic cadmium exposure in vitro induces cancer cell characteristics in human lung cells.

Person RJ¹, Tokar EJ, Xu Y, Orihuela R, Ngalame NN, Waalkes MP.

Tiivistelmä, Abstract

•  Kadmium tunnetan ihmskeuhkon karsinogeeninä. Tässä työssään tutkijat tekivät in vitro- mallin  cadmiumilla induoidusta keuhkokarsinogeneesistä.  Ihmisen perifeerisen  keuhkoepiteelisolulinjaa soluja altistetiin kroonisesti  matalapitoiselle kadmiumille. . Krooninen altistus tehtuun  5mikromolaariselle cadmiummäärälle, mikä sinänsä on nontoksinen pitoisuus ja siten monitoroitiin  hankitut syövälle tyypilliset piirteet. 

•  Kahdenkymmen  viikon jatkuva altistus näissä kroonisesti kadmiumilla käsitellyissä keuhkosoluissa osoitti huomattavan lisääntymnisen  MMP- 2- aktiivisuudessa ( 3.5 kertainen), invasoitumista( 3.4 kertainen)  ja kolonisaation muodostus oli  kaksinkertaista, hyperproliferoituvaa, hyvin kasvavaa ja ilmensi  sykliini D1:tä Soluissa oli alentunut  tuumorisupressorigeenin p16  ilmenemä  ja proteiinitasossa  SLC38A3 ilmenemä.
• Kuten hankitussa keuhkokarsinoomasolussa  yleensä, niin onkogeenien K-RAS ja N-RAS  ilmenemät olivat koholla.  samoin myös  ne merkitsijät (Vimentiini) , jotka osoittavat epiteliaalisesta mesenkymaaliseen muuntuman( EMT) .
• Kadmium aiheutti metaltothioneiinien  (MT)lisääntymistä  ja MT onkin ihmisen keuhkosyövässä yleensä  yliexpressoituvana. Sen pääasialliset isoformit MT-1A ja MT-- 2A olivat koholla näissä tutkituissa keuhkoepiteelisoluissa. 
• HO-1 ja HIF-1A ( oxidanttitilanteeseen adaptoitumsita osoitavat geenit)  olivat myös aktivoituneina. 
• Metallinkuljettajageenien ilmenemä oli myös kohonnut ( ZNT-1,, ZNT-5 ja ZIP-8)  johtaen vähentyneeseen kadmiumin akkumuloitumiseen, mikä  viittaa  metalliadaptaatioonvasteeseen. 
• Johtopäätös: Tulokset viittaavat siihen, että  ihmisen keuhkon epiteelisolujen altistuminen kadmiumille aiheutaa,  että solu hankkii syövälle ominaisia piirteitä. Lisäksi muutokset  tapahtuvat huolimatta siitä, että solulla on kykyä adaptoitua krooniseen kadmiumaltistukseen.

Cadmium is a known human lung carcinogen. Here, we attempt to develop an in vitro model of cadmium-induced human lung carcinogenesis by chronically exposing the peripheral lung epithelia cell line, HPL-1D, to a low level of cadmium. Cells were chronically exposed to 5 μM cadmium, a noncytotoxic level, and monitored for acquired cancer characteristics.

 By 20 weeks of continuous cadmium exposure, these chronic cadmium treated lung (CCT-LC) cells showed marked increases in secreted MMP-2 activity (3.5-fold), invasion (3.4-fold), and colony formation in soft agar (2-fold). CCT-LC cells were hyperproliferative, grew well in serum-free media, and overexpressed cyclin D1. The CCT-LC cells also showed decreased expression of the tumor suppressor genes p16 and SLC38A3 at the protein levels.

 Also consistent with an acquired cancer cell phenotype, CCT-LC cells showed increased expression of the oncoproteins K-RAS and N-RAS as well as the epithelial-to-mesenchymal transition marker protein Vimentin. Metallothionein (MT) expression is increased by cadmium, and is typically overexpressed in human lung cancers. The major MT isoforms, MT-1A and MT-2A were elevated in CCT-LC cells.

Oxidant adaptive response genes HO-1 and HIF-1A were also activated in CCT-LC cells. Expression of the metal transport genes ZNT-1, ZNT-5, and ZIP-8 increased in CCT-LC cells culminating in reduced cadmium accumulation, suggesting adaptation to the metal.

 Overall, these data suggest that exposure of human lung epithelial cells to cadmium causes acquisition of cancer cell characteristics. Furthermore, transformation occurs despite the cell's ability to adapt to chronic cadmium exposure.
© 2013.

KEYWORDS:

Adaptation;
 CCT-LC;
 Cadmium;
Epithelial-to-mesenchymal transition;
 HIF-1A;  hypoxia inducible factor-1 alpha;
HO-1; heme oxygenase-1;
 Human lung cells; human peripheral lung;
Lung cancer;
MMP-2; matrix metalloproteinase-2;
 MT-1A; MT-2A; metallothionein-1A;  metallothionein-2A;
 Transformation;
ZIP; ZNT;
 Zinc Transporter; ZNT-1, ZNT-5,  ZIP-8
 Zrt/Irt-like Proteins;
chronic cadmium treated-lung cells;