Akuutissa keuhkovauriossa uPA ja PAI-1 kohoavat

http://www.lbtd.ulg.ac.be/mmp.html (Peruskaava)

Urokinaasityyppinen plasminogeenin aktivaattori uPA aiheuttaa keuhkojen mikroverisuonten endoteelin läpäisevyyttä NOS entsyymin aktivoimisella, erään (LDL receptorin kaltaisen proteiinin  LRP kautta.

LÄHDE:
Anastasia M. Makarova1,  Tatiana V. Lebedeva1, et al.
 Urokinase-type plasminogen activator (uPA) induces pulmonary microvascular endothelial permeability through low density lipoprotein receptor-related protein (LRP)-dependent activation of endothelial NOS

Tiivistelmä. Suomennosta.Abstract

•  AKUUTISSA KEUHKOVAURIOSSA uPA ja PAI-1 kohoavat.  Tilaa  luonnehtii keuhkoverisuonten sisäpinnan, endoteelin, suojavallifunktion katoaminen ja keuhkoturvotuksen kehittyminen.
  

Urokinase plasminogen activator (uPA) and PA inhibitor type 1 (PAI-1) are elevated in acute lung injury (ALI), which is characterized by loss of endothelial barrier function and the development of pulmonary edema.

• Kaksiketjuinen uPA(tcuPA) ja uPA-PAI1-kompleksit lisäävät koeputkessa ihmiskeuhkon mikroverisuonten yksikerroksisen endoteelin läpäisevyyttä sekä -in vivo- kehossa- kehkojen läpäisevyyttä.
  

Two-chain uPA (tcuPA) and uPA-PAI-1 complexes (1-20 nM) increased permeability of monolayers of human pulmonary microvascular endothelial cells (PMVECs) in vitro and lung permeability in vivo.

• uPA-PAI-1vaikutuksia voitiin kumota NOS entsyymin estäjällä. (NOS entsyymi tuottaa NO, typpioksidia)

The effects of uPA-PAI-1 were abrogated by the NOS inhibitor L-NAME (N-nitro-L-arginine methyl ester).

• tcuPA ja uPA-PAI-1 aiheuttivat entsyymin erään seriinitähteen fosforylaation ( siis aktivoivat entsyymin) ja tästä seurasi NO muodostusta, beeta-kateniinin nitrosylaatiota ja irtoamista VE-cadheriinista.

tcuPA (1-20 nM) and uPA-PAI-1 induced phosphorylation of eNOS-Ser1177 in PMVECs, which was followed by generation of NO and the nitrosylation and dissociation of beta-catenin from VE-cadherin.

• uPA:n tekemä eNOS-entsyymin fosforylaatio väheni eräällä reseptoriproteiinivasta-aineilla, LRP-proteiiniantagonistilla ja silloin, kun uPA reseptori (uPAR) blokeerattiin uPA:n isoloidulla kasvutekijän kaltaisella domaanilla (GFD). 

uPA-induced phosphorylation of eNOS was decreased by anti-low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP) antibody and an LRP antagonist, receptor-associated protein (RAP) and when binding to uPA receptor (uPAR) was blocked by the isolated growth factor-like domain (GFD) of uPA.

• uPA:n indusoima eNOS aktivaatio ( fosforylaatio) saatiin estymään myös proteiinikinaasi A:n(PKA) inhibiittorilla (mPKI). Mutta uPA induktio ei ollut mitenkään riippuvainen PI3K/AKT järjestelmän  signaloinnista.

uPA-induced phosphorylation of eNOS was also inhibited by the protein kinase A (PKA) inhibitor mPKI, but was not dependent on PI3K-Akt signaling.

• LRP blokadi ja PKA entsyymin inhibitio ehkäisi uPA ja uPA-PAI-1-indusoiman yksinkertaisen endoteelin läpäisevyyden koeputkessa ja uPA-vaikutteisen keuhkoläpäisevyyden kehossa.
  

LRP blockade and inhibition of PKA prevented uPA- and uPA-PAI-1-induced permeability of PMVEC monolayers in vitro, and uPA-induced lung permeability in vivo.

•  Näissä tutkimuksissa tunnistetaan uusi tie, mikä osallistuu keuhkoendoteelin läpäisevyyden säätelyyn ja osoitetaan uPA perusteisen lähestymistavan kelpoisuutta, kun halutaan vähentää haitallista läpäisevyyttä, mikä hengitystievaurioista seuraa ja kuitenkin säilyttää fibrinolyysin suhteen ja hengitysteitten uudistumisen suhteen sen edulliset vaikutukset.

These studies identify a novel pathway involved in regulating PMVEC permeability and suggest the utility of uPA-based approaches that attenuate untoward permeability following ALI while preserving its salutary effects on fibrinolysis and airway remodeling. 

• Endothelium
• Fibrinolysis
• Lipoprotein like receptor (LRP)
• Nitric oxide synthase
• Signal transduction
• Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1)
• Urokinase receptor (uPAR)
• Urokinase-type plasminogen activator (uPA)
• lung permeability
• nitric oxide

Päivitystä 9.9. 2011. 17.4. 2014