MMP-19 ja angiostatiinin kaltainen vaikutus

 Päivitys 18.4. 2014.
Matriksin metalloproteinaasi-MMP-19 estää verisuonen sisäpinnan endoteelin kasvua kehkeyttämällä plasminogeenista angiostatiinin kaltaisia pätkiä.
MMP-19 koodautuu kromosomista 12q14 ja sen funktio oli ensin tuntematon. 


LÄHDE:
BMC Biochem.
Brauer R, Beck IM, et al.
. Matrix metalloproteinase-19 inhibits growth of endothelial cells by generating angiostatin-like fragments from plasminogen. 2011 Jul 25;12:38 Institute of Biochemistry, University of Kiel, Kiel, Germany.

Abstract (Tiivistelmä suomennettuna)

• TAUSTA. ANGIOGENEESI on sellainen prosessi, jossa muodostuu uusia verisuonia jo olevista verisuonista ja siinä tapahtumassa täytyy verisuonen basaalikalvon hajota ja solun ulkoisen matriksinkin on hajottava, jotta endoteelisolut pääsevät ryömimään ja invasoitumaan ympäröivään kudokseen.Matriksin metalloproteinaaseilla (MMP) on katsottu olevan keskeinen osuus solujen basaalikalvon ja solun ulkoisen matriksin uudelleenmuokkauksessa.

BACKGROUND Angiogenesis is the process of forming new blood vessels from existing ones and requires degradation of the vascular basement membrane and remodeling of extracellular matrix (ECM) in order to allow endothelial cells (EC)  to migrate and invade into the surrounding tissue. Matrix metalloproteinases (MMPs) are considered to play a central role in the remodeling of basement membranes and ECM.

•  Mutta MMP-entsyymit osallistuvat verisuonten uudelleenmuodostumiseen muullakin tavalla kuin solun ulkoisen matriksin komponenttien hajoituksella. Spesifiset MMP-molekyylit kiihdyttävät ANGIOGENEESIÄ monin tavoin; ne avustavat perisyyttejä irtoamaan verisuonista angiogeenin aikana, Ne vapauttavat solunulkoiseen matriksiin sitoutuneita angiogeenisiä kasvutekijöitä,Ne paljastavat solunulkoisessa kalvossa kätkössä olleita angiogeenisuutta edistäviä integriiniä sitovia kohtia, Ne kehkeyttävät migraatiota edistäviä solunulkoisen matriksin fragmentteja ja pilkkovat endoteelisolujen keskeisiä liittymiä.

However, MMPs contribute to vascular remodeling not only by degrading ECM components.
 Specific MMPs enhance angiogenesis via several ways; they help pericytes to detach from vessels undergoing angiogenesis, release ECM-bound angiogenic growth factors, expose cryptic pro-angiogenic integrin binding sites in the ECM, generate promigratory ECM component fragments, and cleave endothelial cell-cell adhesions.

• Toisaalta MMP molekyylien taholta vaikutetaan myös vastakkaiseen suuntaan, angiogeenistä prosessia vastaan kehkeyttämällä proteolyyttisellä pilkkoutumisella ANGIOGENEESIN ESTÄJÄÄ, inhibiittoria.  ANGIOSTATIINI, plasminogeenin proteolyyttinen pätkä, on eräs vahvin ANGIOGENEESIN VASTAVAIKUTTAJA, antagonisti, joka pystyy estämään verisuonen endoteelisolujen migroitumisia ja proliferoitumisia

MMPs can also negatively influence the angiogenic process through generating endogenous angiogenesis inhibitors by proteolytic cleavage.

Angiostatin,  a proteolytic fragment of plasminogen, is one of the most potent antagonists of angiogenesis that inhibits migration and proliferation of endothelial cells.

• Mitkä entsyymit pystyvät muutamaan plasminogeenin ANGIOSTATIINIKSI? On raportoitu, että metalloelastaasi (MMP- 12), pankreaselastaasi, plasmiinireduktaasi ja plasmiini voivat muuttaa plasminogeenia ANGIOSTATIINIKSI.

Reports have shown that
 metalloelastase (MMP-12)
pancreas elastase, 
plasmin reductase, and 
plasmin convert plasminogen to angiostatin.

• Tutkijaryhmä raportoi tässä artikkelissa, että MMP-19 prosessoi ihmisen plasminogeenimolekyyliä tyypillisellä pilkkomistavalla siten, että kehkeytyy kolme ANGIOSTATIININ-KALTAISTA pätkää, joiden molekyylipainot ovat 35, 38 ja 42 kDa.  MMP-19 entsyymipilkkoutumalla vapautuneilla pätkillä oli merkitsevää tehoa estää solujen proliferoituminen ja vähentää hiussuonien kaltaisten struktuurien muodostusta.
  

RESULTS  We report here that MMP-19 processes human plasminogen in a characteristic cleavage pattern to generate three angiostatin-like fragments with a molecular weight of 35, 38, and 42 kD These fragments released by MMP-19 significantly inhibited the proliferation of HMEC cells by 27% (p = 0.01) and reduced formation of capillary-like structures by 45% (p = 0.05) compared with control cells.

• Tiedetään , että ANGIOSTATIINI pystyy blokeeraamaan maksasolujen kasvutekijän aiheuttaman angiogeenisyyttä edistävän signaloinnin endoteelisoluista, koska se muistuttaa rakenteeltaan HGF-molekyyliä. Nyt tutkijat selvittivät, onko MMP-19 proteaasin kehkeyttämillä plasminogeenipätkillä edellämainitun tyyppinen vuorovaikutus angiogeneesin signalointiteihin
•  HGF kasvutekijän reseptorina toimii c-met, jonka aktivoituminen on kyseesssä. Nyt tutkijat osoittivat, että plasminogeenin prosessoituminen MMP-19 proteaasilla vähentää c-met fosforylaatiota ( reseptorin aktivoitumista).

As it is known that angiostatin blocks hepatocyte growth factor (HGF)-induced pro-angiogenic signaling in endothelial cells due to structural similarities to HGF, we have analyzed if the plasminogen fragments generated by MMP-19 interfere with this pathway.
As it involves the activation of c-met, the receptor of HGF, we could show that MMP-19-dependent processing of plasminogen decreases the phosphorylation of c-met.
YHTENVETO. MMP-19 matriksmetalloproteaasi omaa ANTI-ANGIOGEENISIÄ vaikutuksia verisuonen endoteelisoluihin kehkeyttämällä ANGIOSTATIININ-KALTAISIA proteiinipätkiä.

CONCLUSION:Altogether, MMP-19 exhibits an anti-angiogenic effect on endothelial cells via generation of angiostatin-like fragments.

Free PMC Article