Katson korrelaatiota MT perheenjäsenten ja MMP perheenjäsenten kesken

Mitä ilmenee keuhkosyövässä, josa  on ollut cadmiumaltistusta?

Toxicol Appl Pharmacol. 2013 Dec 1;273(2):281-8. doi: 10.1016/j.taap.2013.06.013. Epub 2013 Jun 26.Chronic cadmium exposure in vitro induces cancer cell characteristics in human lung cells.

Person RJ¹, Tokar EJ, Xu Y, Orihuela R, Ngalame NN, Waalkes MP.

Tiivistelmä, Abstract

•  Kadmium tunnetan ihmskeuhkon karsinogeeninä. Tässä työssään tutkijat tekivät in vitro- mallin  cadmiumilla induoidusta keuhkokarsinogeneesistä.  Ihmisen perifeerisen  keuhkoepiteelisolulinjaa soluja altistetiin kroonisesti  matalapitoiselle kadmiumille. . Krooninen altistus tehtuun  5mikromolaariselle cadmiummäärälle, mikä sinänsä on nontoksinen pitoisuus ja siten monitoroitiin  hankitut syövälle tyypilliset piirteet. 

•  Kahdenkymmen  viikon jatkuva altistus näissä kroonisesti kadmiumilla käsitellyissä keuhkosoluissa osoitti huomattavan lisääntymnisen  MMP- 2- aktiivisuudessa ( 3.5 kertainen), invasoitumista( 3.4 kertainen)  ja kolonisaation muodostus oli  kaksinkertaista, hyperproliferoituvaa, hyvin kasvavaa ja ilmensi  sykliini D1:tä Soluissa oli alentunut  tuumorisupressorigeenin p16  ilmenemä  ja proteiinitasossa  SLC38A3 ilmenemä.
• Kuten hankitussa keuhkokarsinoomasolussa  yleensä, niin onkogeenien K-RAS ja N-RAS  ilmenemät olivat koholla.  samoin myös  ne merkitsijät (Vimentiini) , jotka osoittavat epiteliaalisesta mesenkymaaliseen muuntuman( EMT) .
• Kadmium aiheutti metaltothioneiinien  (MT)lisääntymistä  ja MT onkin ihmisen keuhkosyövässä yleensä  yliexpressoituvana. Sen pääasialliset isoformit MT-1A ja MT-- 2A olivat koholla näissä tutkituissa keuhkoepiteelisoluissa. 
• HO-1 ja HIF-1A ( oxidanttitilanteeseen adaptoitumsita osoitavat geenit)  olivat myös aktivoituneina. 
• Metallinkuljettajageenien ilmenemä oli myös kohonnut ( ZNT-1,, ZNT-5 ja ZIP-8)  johtaen vähentyneeseen kadmiumin akkumuloitumiseen, mikä  viittaa  metalliadaptaatioonvasteeseen. 
• Johtopäätös: Tulokset viittaavat siihen, että  ihmisen keuhkon epiteelisolujen altistuminen kadmiumille aiheutaa,  että solu hankkii syövälle ominaisia piirteitä. Lisäksi muutokset  tapahtuvat huolimatta siitä, että solulla on kykyä adaptoitua krooniseen kadmiumaltistukseen.

Cadmium is a known human lung carcinogen. Here, we attempt to develop an in vitro model of cadmium-induced human lung carcinogenesis by chronically exposing the peripheral lung epithelia cell line, HPL-1D, to a low level of cadmium. Cells were chronically exposed to 5 μM cadmium, a noncytotoxic level, and monitored for acquired cancer characteristics.

 By 20 weeks of continuous cadmium exposure, these chronic cadmium treated lung (CCT-LC) cells showed marked increases in secreted MMP-2 activity (3.5-fold), invasion (3.4-fold), and colony formation in soft agar (2-fold). CCT-LC cells were hyperproliferative, grew well in serum-free media, and overexpressed cyclin D1. The CCT-LC cells also showed decreased expression of the tumor suppressor genes p16 and SLC38A3 at the protein levels.

 Also consistent with an acquired cancer cell phenotype, CCT-LC cells showed increased expression of the oncoproteins K-RAS and N-RAS as well as the epithelial-to-mesenchymal transition marker protein Vimentin. Metallothionein (MT) expression is increased by cadmium, and is typically overexpressed in human lung cancers. The major MT isoforms, MT-1A and MT-2A were elevated in CCT-LC cells.

Oxidant adaptive response genes HO-1 and HIF-1A were also activated in CCT-LC cells. Expression of the metal transport genes ZNT-1, ZNT-5, and ZIP-8 increased in CCT-LC cells culminating in reduced cadmium accumulation, suggesting adaptation to the metal.

 Overall, these data suggest that exposure of human lung epithelial cells to cadmium causes acquisition of cancer cell characteristics. Furthermore, transformation occurs despite the cell's ability to adapt to chronic cadmium exposure.
© 2013.

KEYWORDS:

Adaptation;
 CCT-LC;
 Cadmium;
Epithelial-to-mesenchymal transition;
 HIF-1A;  hypoxia inducible factor-1 alpha;
HO-1; heme oxygenase-1;
 Human lung cells; human peripheral lung;
Lung cancer;
MMP-2; matrix metalloproteinase-2;
 MT-1A; MT-2A; metallothionein-1A;  metallothionein-2A;
 Transformation;
ZIP; ZNT;
 Zinc Transporter; ZNT-1, ZNT-5,  ZIP-8
 Zrt/Irt-like Proteins;
chronic cadmium treated-lung cells;