Uusi väitöskirja (S. Andersson) surviviinin expressiosta kokeellisessa artriitissa

LÄHDE:
Sofia Andersson. Linking fms-like tyrosine kinase 3 and urokinase signalling to survivin expression in experimental arthritis.
 https://gupea.ub.gu.se/bitstream/2077/34820/4/gupea_2077_34820_4.pdf
Avainsanat, Keywords.
 Survivin, surviviini,  apoptoosin solunsisäinen estäjä , solunjakautumisen positiivinen säätelijä , Survival- tekijä
 rheumatoid arthritis, nivelreuma
dendritic cells, dendriittisolu
 fibroblasts, fibroblasti
 Flt3 ligand: Moni hematopoieettinen solu tuottaa  FLT3 ligandia, joka edistää dimerisaatiota ja aktivaatiota reseptorityrosiinikinaasissa.
Flt3 on FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasigeeni.  Kun FLT3 aktivoituu se vaikuttaa positiivisesti moniin alavirtateihin kuen RAS ja PI-3-K.
 uPA urokinaasi ja , uPAR, urokinaasireseptori 
(Varsinaisen FMS geenin määritelmä: FMS geeni :koodaa   kloonia stimuloivan faktorin-1 (CSF-1) ja Macrofagi/Monosyyttispesifisen  kasvutekijän(GF)  solupintareseptoria )


Flt3  (The FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene is a membrane-bound receptor tyrosine kinase. Many hematopoietic cells produce FLT3 ligand, which promotes dimerization and activation of the receptor tyrosine kinase, FLT3. Similar to many cytokine-signaling pathways, upon activation FLT3 exerts positive effects on a multitude of downstream pathways including RAS and phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-K).


Tiivistelmä ( abstrakt)  suomeksi 

Nivelreuma ( RA, Rheumatoid arthritis) on systeeminen autoimuunu niveltauti: Siinä esiintyy  kroonista tulehdusta ja  synoviakudoksen hyperplasiaa, jotka ovat välittävät tekijät ruston ja luun tuhoutumisessa.
Survival-ekijä surviviini (survivin) tiedetään solunsisäiseksi apoptoosin estäjäksi  ja solunjakautumisen positiiviseksi säätelijäksi.

 Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että  diagnostisoiduilla nivelreumapotilailla esiintyy extrasellulaarista (solun ulkoista)  surviviinia veressään ja nivelnesteessään, mikä on huonona  ennusteena   niveltulehduksen tuhoisasta kulusta  ja heikosta  vasteesta  antireumahoidolle.

Ollaan vielä kaukana  surviviinin nivletulehduksssa esiintyvän  roolin käsittämisestä   tai sen soluperäisestä alkulähteestä ja niistä prosesseista, jotka   johtavat surviviinin vapautumiseen. 

Kaksi tekijää korreloi nivelreumapotilailla  positiiviseti  surviviiniin ja nämä ovat

•  differentiaatiotekijä Fms:n kaltainen  tyrosiinikinaasi 3-ligandi  (Flt3L) sekä
•   urokinaasi-plasminogeeniaktivaattori (uPA).

Tämän väitöskirjan tarkoituksena on tutkia, mikä osuus Flt3- signaloinnilla on surviviinin tuottoon  niveltulehduksen  kehittyessä  ja tässä käytetään mBSA -artriittimallia ja surviviini- sekä urokinaasisignalointien   artritogeenisten  ominaisuuksien osuuksia synovian  (nivelkalvon)  fibroblasteissa.

Sitten arvioitiin solunsisäisen surviviinin ilmentymä tässä mBSA- artriittimallissa:

• Flt3- ligandilla tehdyn  Flt3- aktivaation jälkeen tai
•  kun oli käytetty Flt3- inhibiittoria ( Sunitinib ).

Flt3- estämisen jälkeen  arvioitiin ne muutokset, joita oli tapahtunut  immuunisolupopulaatioitten tiheydessä ja  vaikutus, mitä artriitin kehittymiseen oli tullut.

Lisäksi in vitro (koeputki-) tutkimuksessa käytettiin RNA -silencing-tekniikkaa kohdistamalla suoraan surviviiniin. ja myös tutkittiin  ihmissolussa /( SCID kimeerisessä hiirimallissa  surviviinin tekemää vaikutusta fibroblastin  niveltulehdusta kehkeyttäviin ( artritogeenisiin)  ominaisuuksiin.
.
Väitöskirjatyön tulokset osoittavat , että  surviviiniä ilmenee in vivo ( keho-olosuhteissa)  luuytimessä ja dendriittisoluissa  vasteena Flt3 reseptorityrosiinikinaasin aktivoitumiseen.
Jos Flt3 estetään, surviviinituotanto alenee, samoin dendriittisolujen (DC)  muodostus ja  nivelkalvon ( synovian)  tulehdus vähenee..

uPA:n vapautuminen fibroblasteista on surviviinista riippuvaista:  jos  ihmisfibroblastin surviviini hiljennetään ( RNA silencing), vähenee ruston tuhoutuminen SCID-hiiren polvinivelissä.

Johtopäätöksenä on, että surviviini saattaa lisätä  nivelreumapotilaan nivelessä APC- soluihin kuuluvan  DC- solun  antigeeniä (antigeeniä esittävän  dendriittisolun antigeeniä) ja  nivelruston fibroblastien   niveltulehdusta kehkeyttäviä ominaisuuksia.
Päivitys 18.4. 2014 .